老年高血压患者颈动脉硬化与血清胆红素及C－反应蛋白的关系探讨

姬 莉，沙瑞娟，刘夕珍，张 宙，丁元良

动脉粥样硬化进展被认为是一个慢性局部和全身性炎症性疾病的后果[1]。大量的研究表明，高血压患者外周动脉粥样硬化和心肌梗死及中风的风险增加密切相关[2，3]。C反应蛋白（C－reaction proteins，CRP）是一种炎症标志物，是未来发生心血管事件的独立预测因子[4]，高水平CRP和大范围脑梗死及差的预后显著相关[5，6]。近年来，一些研究已经证明，胆红素具有抗氧化性能[7]，血清总胆红素水平与患者冠状动脉疾病和外周动脉疾病均呈负相关关系[8，9]，提示胆红素可能作为一种防御机制而抗动脉粥样硬化。本研究的主要目的是探讨老年高血压患者中血清胆红素水平及CRP与颈动脉粥样硬化的关系。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2009年1月—2012年12月，共有198例老年原发性高血压患者纳入该项研究。其中男104例，女94例，年龄62岁～82岁（69.6岁±7.1岁）。所有患者均行全面的体格检查，同时进行胸片、心电图和超声心动图和血液生化指标检测，排除明显的肝肾功能不全，或其他非心血管疾病。

1.2 颈动脉超声检查 运用西门子C512彩色超声诊断仪，高频探头，中间频率8MHz。检测患者颈动脉的粥样硬化情况。检查方法：动脉壁的测量，患者取平卧位，从颈动脉起始处开始，沿血管走向做纵切扫查，依次检测双颈总动脉、双颈动脉分叉处、双颈内动脉颅外段及颈外动脉。测量内膜－中层厚度（intima－media thickness，IMT）。IMT≥0.90mm 时 即 为IMT 增厚。斑块定义为：二维超声测得局部IMT值≥1.30mm，或比邻近部位厚0.50mm，或是邻近部位IMT值的1.5倍，或彩色图像显示血管腔某处彩色血流充盈缺损，缺损处面积≥10 mm2。IMT增厚或者斑块存在即考虑为颈动脉粥样硬化。根据超声检测结果将患者分为动脉硬化组和非动脉硬化组。其中动脉硬化组再分为有无斑块两亚组。

1.3 生化指标的检测 患者入院后夜间禁食12h，次日早晨抽取空腹静脉血，采用奥林帕斯AU5400全自动生化分析仪常规检测血小板（PLT）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和总胆红素。CRP检测采用胶乳增强免疫透射比浊法。

2 结 果

2.1 一般资料比较 两组患者在年龄、性别、血压、体重指数（BMI）和抗高血压药物使用方面差异无统计学意义。动脉硬化组TC、TG、空腹血糖和糖化血红蛋白水平明显高于非动脉硬化组（P＜0.05）。动脉硬化组中2型糖尿病、卒中和心肌梗死发生率均高于非动脉硬化组（P＜0.05）。在动脉硬化组内，斑块亚组TC和TG水平均明显高于无斑块亚组（P＜0.05）。详见表1。

表1 老年原发性高血压患者一般资料情况

2.2 动脉硬化组和非动脉硬化组血清胆红素和CRP水平比较

动脉硬化组直接胆红素、间接胆红素、总胆红素、CPR水平均明显高于非动脉硬化组（P＜0.05）。在动脉硬化亚组中，有斑块亚组和无斑块亚组血清总胆红素（13.5μmol／L±1.1μmol／L比13.0μmol／L±1.1μmol／L，P＞0.05）和 CRP水平（4.4mg／L±0.6mg／L比3.9mg／L±0.6mg／L，P＞0.05）差异无统计学意义。详见表2。

表2 动脉硬化组和非动脉硬化组血清胆红素和CRP水平比较（±s）

表2 动脉硬化组和非动脉硬化组血清胆红素和CRP水平比较（±s）

组别 n CRP（mg／L） 总胆红素（μmol／L） 直接胆红素（μmol／L） 间接胆红素（μmol／L）动脉硬化组 133 4.1±1.1 12.8±1.3 5.3±0.7 7.9±0.9非动脉硬化组 65 2.3±0.7 16.8±1.5 7.9±0.7 9.4±1.0 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3Logistic回归分析 校正年龄、吸烟状态、TC、LDL、TG、血糖、糖化血红蛋白、血压、体重指数后，发现男性和女性患者中总胆红素水平和颈动脉硬化均呈明显负相关关系，其中女性OR为0.49（95%CI 0.28～0.71，P＜0.01），男性OR为0.66（95%CI 0.46～0.80，P＜0.01）。另外，发现血清CPR水平也是颈动脉硬化的危险因素，其中女性OR为1.76（95%CI 1.36～2.04，P＜0.05），而男性OR为1.95（95%CI1.46～2.82，P＜0.01）。

3 讨 论

颈动脉粥样硬化是反映全身动脉粥样硬化的窗口，类似于全身动脉粥样硬化一样是多病因疾病。常见的危险因素有年龄、吸烟、高血脂、高血糖、高血压等。迄今国内外多数研究认为脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，其中胆固醇，特别是低密度脂蛋白被认为是导致动脉粥样硬化形成的元凶。大量研究已经证实积极降脂的益处[10]。但后来发现：迄今通过积极的降脂治疗能减少动脉粥样硬化终点事件至多30%，还有70%的患者未能得到控制。这引发了国内外学者对动脉粥样硬化形成病因的更深层次思考。

CRP是在感染和组织损伤时血浆浓度快速急剧升高的主要的急性期蛋白。CRP可以激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。临床动脉硬化病变血管局部的CRP浓度要高于血浆中CRP水平，且动脉粥样硬化病灶中有大量的CRP配体可以摄取CRP，从早期到晚期动脉粥样硬化病变的病灶中都存在CRP，且随病变的不同时期CRP的水平发生变化，说明CRP与动脉硬化的发展存在密切关系[11]。研究证实[12]，高浓度CRP水平与卒中患者入院时病情严重程度密切相关，且为早期死亡率的独立预测因素。迄今为止，血清胆红素与动脉硬化的关系并不明确。以前认为，胆红素属于没有太多作用的废弃物[13]，随后一些研究表明，胆红素可能具有抗动脉硬化的作用[9]。既往研究显示，胆红素有抗氧化作用，而动物模型和临床研究均表明抗氧化因素能够抑制动脉硬化斑块形成作用。分析研究美国1999年—2004年国家健康和营养检测调查数据后发现，血清总胆红素水平高者卒中的发生率较低，且预后较好。研究发现胆红素水平增加1.7mmol／L能够减少9%卒中和10%卒中不良后果的发生[14]。随后的研究证实，总胆红素水平和缺血性脑卒中的严重程度密切相关。这些证据表明，胆红素具有保护动脉硬化卒中时间和防止卒中后神经损伤的作用。

本研究发现，与无颈动脉粥样硬化患者相比，有颈动脉粥样硬化的患者血清胆红素水平较低，而CRP水平较高。颈动脉粥样硬化和血清胆红素之间存在明显的负相关性。这个结果同既往研究结果相一致。研究已经证实，颈动脉内膜中层厚度增加及斑块形成是动脉粥样硬化的标志物。两者与衰老相关，并在高血压和其他心血管疾病的危险因素存在时加速形成。大量证据表明，与内膜中层厚度相比，斑块的测量显示与动脉粥样硬化事件的相关性更好。本研究发现，动脉粥样硬化亚组中，两亚组血清胆红素和CRP水平相类似，但有颈动脉斑块的患者血清TC和TG水平更高。这些结果提示，血清胆红素和CRP水平与动脉硬化相关，但并非为颈动脉斑块形成的主要原因。

本研究发现，高血压患者中颈动脉硬化与卒中和心肌梗死发生增加相关。颈动脉硬化患者血清胆红素水平低于没有颈动脉硬化的患者。血清CRP水平和颈动脉硬化具有密切联系，而血清胆红素水平和颈动脉硬化的负相关关系提示胆红素可能具有抗动脉硬化的作用。

[1]Wang W，Lee Y，Lee CH.Review：The physiological and computational approaches for atherosclerosis treatment[J].Int J Cardiol，2012（9）：1316.

[2]Jashari F，Ibrahimi P，Nicoll R，etal.Coronary and carotid atherosclerosis：Similarities and differences[J].Atherosclerosis，2013，227（2）：193－200.

[3]Erbel R，Lehmann N，Mohlenkamp S，etal.Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension：Result of the Heinz Nixdorf Recall Study[J].Hypertension，2012，59（1）：44－53.

[4]Egorova MO.Increased serum level of the acute inflammation phase parameter CRP and the high level of low density lipoprotein cholesterol－factors of increased risk of development of atherosclerosis and its complications（a literature review）[J].Clin Lab Diagn，2002（6）：3－6.

[5]Krupinski J，Turu MM，Slevin M，etal.Carotid plaque，stroke pathogenesis，and CRP：Treatment of ischemic stroke[J].Curr Cardiol Rep，2008，10（1）：25－30.

[6]Hamidon BB，Sapiah S，Nawawi H，etal.The prognostic value of C－reactive protein（CRP）levels in patients with acute ischaemic stroke[J].Med J Malaysia，2004，59（5）：631－637.

[7]Yoshino S，Hamasaki S，Ishida S，etal.Relationship between bilirubin concentration，coronary endothelial function，and inflammatory stress in overweight patients[J].J Atheroscler Thromb，2011，18（5）：403－412.

[8]Ghem C，Sarmento－Leite RE，de Quadros AS，etal.Serum bilirubin concentration in patients with an established coronary artery disease[J].Int Heart J，2010，51（2）：86－91.

[9]Wang HY，Han P，Zhang WH，etal.Serum bilirubin level is negatively correlated with disease progression of peripheral arterial disease：An observational cohort study[J].Angiology，2012，63（4）：248－253.

[10]Aikawa M，Libby P.Lipid lowering therapy in atherosclerosis[J].Semin Vasc Med，2004，4（4）：357－366.

[11]Kaptoge S，Di Angelantonio E，Lowe G，etal.C－reactive protein concentration and risk of coronary heart disease，stroke，and mortality：An individual participant meta－analysis[J].Lancet，2010，375（9709）：132－140.

[12]Dewan KR，Rana PV.C－reactive protein and early mortality in acute ischemic stroke[J].Kathmandu Univ Med J，2011，9（36）：252－255.

[13]Vitek L，Ostrow JD.Bilirubin chemistry and metabolism，harmful and protective aspects[J].Curr Pharm Des，2009，15（25）：2869－2883.

[14]Perlstein TS，Pande RL，Creager MA，etal.Serum total bilirubin level，prevalent stroke，and stroke outcomes：NHANES 1999－2004[J].Am J Med，2008，121（9）：781－788.