诺氟沙星胶囊的实时溶出度监测

徐轶飞，苗爱东，杨 静

诺氟沙星胶囊为第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、作用强的特点，口服后迅速吸收，组织分布良好，临床应用广泛［1］。《中华人民共和国药典》2010年版将2005年版诺氟沙星胶囊溶出度的溶出介质由盐酸溶液(9→1000)1000 ml改为pH 4.0醋酸缓冲液1000 ml，时间由45 min改为30 min测定溶出度，规定溶出度应不得低于75%。pH 4.0醋酸缓冲液作为介质与人体胃液环境相近，溶出速率是循序渐进的，能正确评价药品的内在质量［2］。FODT-601型光纤药物溶出度实时测定仪的连续自动化检测和分析，与现有的溶出度测定仪相比，不需取样分析，不需过滤，真正实现了原位实时的溶出监测，反映药物的真实溶出过程［3］。近年利用光纤药物溶出度实时测定仪测定药物溶出度的研究很多［4-8］，为探索光纤药物溶出度实时测定仪对诺氟沙星胶囊溶出度检查方法的可行性，本实验用FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪通过改变测定的光程和波长对4个厂家生产的诺氟沙星胶囊的体外溶出度进行了考察，现将结果报告如下。

1 仪器与试药

FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪(上海富科思分析仪器有限责任公司);UV-2450紫外可见分光光度计(日本岛津制作所);METTLER TOLEDO AG 285 电子天平 (d=0.01 mg)、METTLER TOLEDO DELTA 320精密pH计(上海梅特勒－托利多仪器有限公司);诺氟沙星对照品(中国药品生物制品检定所，批号:130450-200705，纯度99.6%);诺氟沙星胶囊(规格均为0.1 g/粒，A厂，批号:112002;B厂，批号:120309;C厂，批号:056110903;D厂，批号120302);冰醋酸(分析纯);氢氧化钠(分析纯)。

2 方法与结果

2.1 诺氟沙星对照品溶液制备 取诺氟沙星对照品适量，精确称取100.35 mg，置500 ml量瓶中，加醋酸缓冲液溶解稀释至刻度，浓度为199.9 μg/ml，作为对照品储备液。分别精密量取诺氟沙星对照品储备液10、20、30、40、50、60 ml用醋酸缓冲液稀释至100 ml，得20、40、60、80、100、120 μg/ml的诺氟沙星对照品系列溶液，相当于诺氟沙星胶囊溶出百分率的 20% 、40% 、60% 、80% 、100% 、120% 。

2.2 检测波长的确定 在UV-2450紫外可见分光光度计上扫描测定上述对照品溶液的紫外吸收光谱，发现诺氟沙星的最大吸收波长 277 nm，在550 nm处无吸收。用FODT-601在线扫描测定相当于诺氟沙星胶囊溶出百分率100%浓度溶液的紫外吸收光谱，诺氟沙星溶液的最大吸收波长为277 nm，吸光度值＞1.0;根据《中华人民共和国药典》2010年版(二部)规定供试品溶液的吸光度读数，以在0.3 ～0.7 为宜［9］。通过比较不同的测定光程和测定波长，最终确定检测波长为290 nm，参比波长为550 nm，参比波长可消除溶液中不溶颗粒的干扰，选择0.5 mm探头，使样品100%溶出时，溶液的吸光度在0.3～0.7的范围内(图1)。

2.3 标准曲线 选择0.5 mm的探头，将其分别放入2.1项下的系列诺氟沙星对照品溶液中，在6个通道上同时测定检测波长为290 nm时，诺氟沙星对照品溶液在20～120 μg/ml浓度范围内的吸收度值与浓度间的线性关系良好，线性方程:Y=bX+a，式中Y:溶出百分率，X:吸收度，见表1。

表1 6个通道的诺氟沙星溶出度与吸收度线性方程及相关系数

2.4 精密度 取100 μg/ml的诺氟沙星对照品溶液，分别考察日内和日间精密度，计算所得相对标准偏差(RSD)分别为 0.3%和 1.4%，表明精密度良好。

2.5 回收率试验 取D厂(批号:120302)的溶出液40 ml为本底置于100 ml量瓶，分别加入浓度为200 μg/ml诺氟沙星对照品溶液 10、20、30 ml，以上用醋酸缓冲液定容至刻度，按2.3项下方法测定，计算回收率，见表2。

表2 诺氟沙星胶囊溶出度回收率结果

2.6 溶出度检查 采用FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪，选择0.5 mm的探头，桨法，以醋酸缓冲液(冰醋酸2.86 ml+50%氢氧化钠1 ml加水900 ml，振荡，用冰醋酸或50%氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加水至1000 ml)1000 ml为溶出介质，转速为 50 r/min，设定温度 37℃［9］，检测波长为290 nm，参比波长为550 nm，采样间隔60 s，实时记录诺氟沙星胶囊的溶出情况。同时按《中华人民共和国药典》2010年版(二部)规定方法在诺氟沙星胶囊溶出30 min时取溶液滤过，精密量取续滤液5 ml，置100 ml量瓶中，加水至刻度，照紫外－可见分光光度法(《中华人民共和国药典》附录ⅣA)，在277 nm处测定吸光度［9］。按照《中华人民共和国药典》2010年版(二部)方法与光纤药物溶出度实时测定仪测定的溶出度结果基本一致，见表3。

2.7 不同厂家诺氟沙星胶囊溶出曲线 实时监测了4个厂家诺氟沙星胶囊的溶出过程，各厂家诺氟沙星胶囊的溶出曲线存在一定差异，A厂样品溶出度结果不符合《中华人民共和国药典》2010年版(二部)的规定，B、C厂样品溶出度结果虽符合规定，但溶出率不高，在限度的边缘，D厂样品溶出度结果符合规定，而且溶出曲线一致性好，胶囊间差异小，见图2。

表3 4个厂家诺氟沙星胶囊两种方法的溶出度比较(±s)

表3 4个厂家诺氟沙星胶囊两种方法的溶出度比较(±s)

方法 A厂 B厂 C厂 D厂光纤药物溶出度实时测定仪 69.63 ±7.37 80.40 ±6.89 77.87 ±6.87 94.32 ±4.21《中华人民共和国药典》2010 年版(二部) 71.57 ±7.84 81.85 ±6.52 79.17 ±7.97 93.48 ±3.69

图2 4个厂家诺氟沙星胶囊实时溶出曲线

3 讨论

通过对4个生产厂家的诺氟沙星胶囊的溶出曲线进行考察，1个厂家不符合《中华人民共和国药典》2010年版(二部)的标准规定，其余厂家虽符合规定但溶出率在限度的边缘。《中华人民共和国药典》2010年版将诺氟沙星溶出胶囊溶出度的溶出介质由盐酸溶液(9→1000)1000 ml改为pH 4.0醋酸缓冲液1000 ml。盐酸溶液(9→1000)中pH值接近1，胶囊一放入即破壳溶解，所以在介质盐酸溶液(9→1000)中溶出不太科学，pH 4.0醋酸缓冲液作为介质与人体胃液环境相近，能正确评价药品的内在质量［2］。《中华人民共和国药典》2010版(二部)已将诺氟沙星胶囊溶出度考察条件更改，但有的厂家并没有及时调整生产工艺，而出现药物溶出率低的现象。建议相关生产、管理部门应加强对药物溶出度的监测，以控制产品的内在质量。

本实验通过调整探头间距选择合适的光纤探头(即改变光程)，结合改变诺氟沙星胶囊的测定波长(290 nm)实现了对诺氟沙星胶囊溶出过程的原位、实时监测，与《中华人民共和国药典》2010版(二部)该制剂规定的方法比较，2种方法的检查结果基本一致。光纤溶出度实时在线系统监测4个厂家诺氟沙星胶囊，各厂家产品溶出过程不相似，这种差异与药物的生物利用度和临床疗效密切相关，溶出度检测能比较客观地反映固体制剂的质量。而按照现有的药物质量标准检验，只检测终点溶出值，无法发现其间的差别［10］。建议改进诺氟沙星胶囊的溶出度评价方法，全面分析和比较药物的溶出曲线，以便能更有效地控制该制剂的质量。

［1］陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.6版.北京:人民卫生出版社，2007:111.

［2］陆娟.诺氟沙星胶囊在不同介质中的体外溶出度比较［J］.中国医药指南，2012，10(9):400-401.

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