咖啡酸片联合地榆升白片促进急性白血病化疗后造血恢复的临床观察

王石松

急性白血病诱导治疗完全缓解后，仍需给予强烈的巩固化疗，进一步降低残余白血病细胞负荷，防止复发。骨髓抑制是化疗的主要限制性不良反应，此期患者全血细胞减少，易发生重症感染，出血，影响化疗的顺利进行。本研究以重组人粒细胞刺激因子作对照，观察咖啡酸片联合地榆升白片促进急性白血病巩固化疗后血细胞恢复的疗效和副作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年7月至2012年8月于我院血液科住院的均处于诱导缓解后首次强化治疗阶段的62例急性髓系白血病(AML)患者，均经MICM确诊。将患者随机分成观察组31例，男19例，女12例，平均年龄54.7(16～75)岁，对照组31例，男17例，女14例，平均年龄52.3(15～73)岁。白血病类型、诱导方案、化疗前血象及骨髓检查(见表1)，组间无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案 观察组和对照组均给予MA(米托蒽醌10 mg×3 d，阿糖胞苷200 mg×7 d)方案强化治疗。观察组在化疗开始口服咖啡酸片(山东德州德药公司)，每次300 mg，3次/d，地榆升白片(成都地奥公司)每次400 mg，3次/d，至白细胞＞4×109/L和PLT＞100×109/L停用;对照组在化疗结束后白细胞＜4×109/L时皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(山东泉港药业有限公司)每天300 ug。开始化疗后每2 d复查血常规，Hb＜70 g/L或伴有明显贫血症状时输注红细胞，血小板≤15×109/L输注血小板，如果存在感染、出血或使用抗生素等因素时血小板输注点为≤20×109/L;每天观察临床症状体征，给予肛周及口腔护理，体温＞38℃或较基础体温升高1℃排除药物热时给与血培养及尿细菌学检查，同时给与抗生素治疗，5 d无效者加用抗真菌药物。

1.3 观察指标 隔日检查血常规，观察白细胞、血红蛋白、血小板变化;每周复查肝肾功能及凝血功能;用药时间记录患者体温、脉搏、呼吸、血压，随时观察药物的毒副反应，计算两组感染率。

1.4 统计学处理 数据采用Epidata软件建立数据库，SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料的描述采用平均值±标准差表示，相互间比较采用独立样本t检验;计数资料采用卡方检验;以P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 白细胞和血红蛋白变化的比较 观察组和对照组白细胞最早在化疗开始后第5～6 d开始下降，第14天左右达到最低点，21 d基本达到正常。在第7天、第14天、第21天比较无显著性差异(P＞0.05);观察组感染率67%，对照组感染率71%，两组比较无显著性差异。观察组和对照组血红蛋白均略有下降，两组比较无显著性差异(P＞0.05)。

2.2 观察组和对照组血小板变化的比较 血小板平均第14天达到最低点，在第7天2组之间无显著性差异(P＞0.05)，第14天第21天观察组显著高于对照组(P＜0.05)。观察组人均血小板输注量显著少于对照组(P＜0.05)。(见表1)。

表1 观察组和对照组化疗前比较

表2 观察组和对照组血小板变化的比较

2.3 不良反应 其中4例患者皮下注射G-CSF后出现发热，2例患者出现骨痛，2例过敏，出现胸部皮疹，给予对症处理后，症状缓解，余未发现明显不良反应。治疗过程中未出现高血压及肝肾功能损害。

3 讨论

目前，化疗仍然是治疗白血病的主要手段之一，其目的是在最短的时间内最大限度地杀伤白血病细胞，造成骨髓增生低下状态，这是白血病获得完全缓解的基本前提。只有达到最大限度的骨髓抑制，才能最大限度的杀灭白血病细胞。但是骨髓抑制也造成了全血细胞的减少，导致贫血严重感染、出血和贫血，甚而危及生命。造血生长因子的临床应用促进了化疗后骨髓造血的较快恢复，从而提高了化疗药物的耐受量，使化疗的疗效进一步提高。现在临床较多使用G-CSF促进化疗期间白细胞的恢复［1，2］。G-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，作用于骨髓粒系造血前体细胞，促进中性粒细胞的增殖、分化、成熟，并可增加粒系终末分化细胞即外周血中性粒细胞的数目与功能。因而可以缩短化疗所致的骨髓抑制期，对化疗所致的中性粒细胞减少有明显的治疗和预防作用，但是价格比较昂贵，而且副作用较多，临床应用受到限制。

咖啡酸片主要成分为咖啡酸。其能够刺激巨核细胞，促进巨核细胞增殖、成熟;促进粒细胞增殖、分化、成熟和释放以及通过抗氧化、抗细胞凋亡作用升高白细胞。低剂量咖啡酸可促进骨髓抑制模型小鼠粒、单核系和巨核系造血祖细胞增殖分化，升高白细胞和血小板。另外咖啡酸还具有使局部血管收缩，提高凝血因子的功能、抑制纤溶作用。促进化疗引起的骨髓抑制的恢复。地榆升白片的成分为中药地榆。地榆含有多种药用化学成分，主要为皂苷、鞣质和黄酮类。试验显示，地榆能改善骨髓循环，促进造血干细胞、造血祖细胞增殖分化，防护化疗对骨髓造血组织的损伤，从而提高外周血细胞水平［3］。地榆皂苷通过促进小鼠骨髓细胞增殖，使外周血细胞数量增加，地榆皂苷类成分不仅影响造血祖细胞，而且可能影响造血祖细胞的成熟和分化，并可能具有拟细胞因子的作用［4］。既往的研究显示［5，6］:两药分别与 G-CSF 联合应用均有促进白细胞升高作用。但尚无咖啡酸片和地榆升白片联合应用并与G-CSF单独应用的对比研究。基于此，本研究联合咖啡酸片和地榆升白片口服作为观察组，G-CSF单独应用作为对照组，观察咖啡酸和地榆升白片联合应用在促进造血恢复中的疗效和副作用。

本研究结果发现:咖啡酸片和地榆升白片联合应用与GCSF单独应用在升高白细胞方面无显著性差异。在化疗后第7天血小板无显著性差异，但是第14天、第21天观察组血小板计数显著高于对照组，两组输注血小板数量也有显著性差异。推测可能是咖啡酸的升高血小板作用，而G-CSF则主要靶向作用于粒细胞的原因。研究显示G-CSF组有4例患者发热，2例出现肌肉酸痛，2例出现过敏反应，观察组没有出现不良反应。本研究结果提示:咖啡酸片联合地榆升白片促进急性白血病巩固化疗后血细胞恢复具有显著的升高白细胞的作用，而且具有生血小板的作用，能够减少血小板用量，而且价格便宜，副作用少，适宜基层医院推广应用。

［1］ Aapro MS，Cameron DA，Pettengell R，et al.EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours.Eur J Cancer，2006，42(2):2433-2453．

［2］ Fayette J，Blay.New generation cytokines to prevent anemia and febrile Neutropenia.Bull Cancer，2006，93(7):483-487．

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［4］ 高小平，吴建明，邹文俊，等.地榆促造血作用的有效部位筛选．中国天然药物，2006，4(2):137-139．

［5］ 张霞，万楚成，夏云金，等.急性髓系白血病化疗后联合应用地榆升白片预防白细胞减少症．临床荟萃，2005，20(7)，392-393．

［6］ 李颖，单宁宁，刘新，等.咖啡酸片促进初治急性白血病化疗中血细胞恢复的临床观察．中华血液学杂志，2012，33(5)，423-424．