三维适形放疗同期化疗治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效

张廷友 刘少娟 黄文碧 陈德轮 邢时云 柏玉举 杨卫兵 李 宁

(遵义医学院附属医院肿瘤医院一病区，贵州 遵义 563000)

以化疗为主的综合治疗在Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中占据主导地位，放疗仅仅作为姑息减症手段。随着三维适形放疗技术逐渐普及，部分肿瘤放疗专家开始尝试将已在Ⅲ期NSCLC治疗中取得较好疗效的同期放化疗模式应用于Ⅳ期。付和谊等〔1〕指出，基于化疗的同期三维放射治疗可使IV期病例在生存和生存质量上获益。但同期放化疗毒性叠加同样不容忽视，是否会因此抵消同期放化疗带来的生存获益呢?本文选择经病理学证实的Ⅳ期NSCLC患者34例行三维适形放疗同期化疗，对其临床疗效及不良反应进行观察分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2007年1月至2011年1月收治经病理学证实的Ⅳ期NSCLC患者34例，其中男26例，女8例，中位年龄60.5岁。符合如下条件:(1)有病理学或细胞学诊断;(2)有影像学可见的肿瘤病灶;(3)根据TNM分期〔国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第7版〕标准，临床分期为Ⅳ期，无手术指征;(4)脑转移时神志清楚，肺内转移不影响肺功能，第1秒用力呼气容量(FEV1)＞50%，骨转移时无严重影响生存质量的不可逆事件发生(如病理性骨折等);(5)Karnofsky体能状况评分≥70分，预计生存期＞6月;(6)治疗前无明显体重下降，无合并其他严重疾病，血液学、肝肾功能基本正常;(7)无放化疗禁忌并签署知情同意书。3例复治患者系手术治疗后出现复发转移。病理分类:鳞癌11例(32.35%)，腺癌13例(38.24%)，腺鳞癌1例(2.94%)，肺泡癌1例(2.94%)，未分类 1例(2.94%)，癌细胞7例(20.59%);初治31例(91.18%)，复治3例(8.82%)，M 分期:M1a 8例(23.53%)，M1b 26例(76.47%);T分期:T1 4例(11.76%)，T2 13例(38.24%)，T3 4例(11.76%)，T4 13例(38.24%);N分期:N0 5例(14.71%)，N1 1 例(2.94%)，N2 17 例(50.00%)，N3 11 例(32.35%);转移部位:胸膜8例(23.53%)，肺8例(23.53%)，骨11例(32.35%)，脑7例(20.59%)，肝4例(11.76%)，肾上腺5例(14.71%)，远处淋巴结 4例(11.76%)皮下 1例(2.94%)。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗 使用真空袋体位固定，以CT增强扫描定位，5 mm层厚连续扫描，扫描范围为环状软骨至双侧肺底。计划设计根据国际辐射单位和测量委员会(ICRU)50号和62号报告中关于照射靶区的规定，确认大体肿瘤体积(GTVT、GTVN)、临床靶体积 (CTVT、CTVN)、计划靶体积 (PTVT、PTVN)、肺、食管、心脏和脊髓的体积。CTVT在GTVT基础上，鳞癌外放6 mm，腺癌及癌细胞外放8 mm，对无明显证据显示有纵隔、胸壁、心脏以及相邻肺叶侵犯等证据者均以此为边界修回;CTVN包括阳性淋巴结所在区域的引流间隙，无明显证据显示有血管、食管等周围正常组织侵犯者，边界均以此为外界修回。PTVT为CTVT+10～15 mm(上肺10 mm，中下肺15 mm)，主要活动方向为头脚方向，前后以及侧向外扩10 mm;PTVN为CTVT+5～8 mm，包括大血管搏动、呼吸运动以及摆位误差;对接近肺门或肺门的淋巴结，因头脚方向活动较大，参照PTVT外扩。采用6 MV-X线常规分割照射，4～6个共面野，周1～周5放疗;PTVT总剂量46～70 GY，平均总61.50 GY;PTVN总剂量30～70 GY，平均53.71 GY。转移灶的放疗方法为普通二维放疗和(或)三维适形放疗相结合，脑:36 GY 2例，40 GY 1例，50 GY 1例，52 GY 1例，56 GY 1例;左肾上腺:40 GY 1例，48 GY 1例，50 GY 2例;骨:36 GY 2例，40 GY 1例，46 GY 1例;肺:50 GY 1例;颈淋巴结:50 GY 1例，70 GY 1例;其中骨转移灶3 GY/f，5 f/w;其余转移灶为2 GY/1f，5f/w。出现Ⅱ度以上骨髓抑制，停止放疗。

1.2.2 化学治疗 化疗方案为TP 19例、TC 1例、紫杉醇单药3例、紫杉醇脂质体单药1例、DP 6例、多西他赛单药1例、NP 2例、GP 11例、GC 1例、吉西他滨+奥沙利铂1例、培美曲塞+顺铂1例。所有化疗药物均根据化疗方案及药物说明书使用，常规采用止吐、紫杉类抗过敏等对症处理。出现Ⅰ度以上骨髓抑制，停止化疗。治疗期间每周查血常规1～2次，肝肾功每隔1～2 w复查1次。

1.2.3 放疗 胸腔积液病人8例，先行胸腔灌注化疗，待胸水控制后，在全身同期化疗时行原发灶三维适形放疗;如有脑转移或引起严重症状的转移灶，则在化疗的第1周期先进行脑转移或严重症状转移灶照射后再按先后顺序进行原发病灶和其他转移病灶放疗;其余病人原发病灶放疗在化疗同期进行，同时或顺序进行转移病灶放疗。治疗结束后1个月评价疗效，若病情进展，改变治疗方案;若为稳定或缓解，进入随访期。

1.2.4 评价标准 疗效评定参照WHO标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR+PR为近期有效率(RR)，CR+PR+SD为疾病控制率(DCR);无进展生存期(PFS)定义为自治疗开始之日至病情进展的时间;总生存时间(OS)定义为自治疗开始之日至患者死亡或末次随访截止时间;1年疾病控制率(1y-DCR)定位为随访至12月时仍无病情进展者。近期疗效包括近期有效率、临床受益率、中位疾病PFS和1年OCR;远期疗效评定包括1年生存率及中位总生存期。生活质量(QOL)评价参照Karnofsky评价标准(KPS)，治疗前后KPS比较，增加≥10分为QOL改善，增加或减少在10分以内为QOL稳定，减少≤10分为QOL降低，改善+稳定为生活质量改善。放疗不良反应按照RTOG急性放射性损伤分级标准分为0～4级，化疗不良反应按WHO关于抗癌药物常见不良反应分级标准分为0～Ⅳ度。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0软件行χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效 34例患者中，放疗中断者7例，其中因较长时间Ⅳ度白细胞下降不能耐受放疗者2例。CR 2例，PR 21例，SD 6例，PD 5 例，RR 67.65%，DCR 85.29%;中位 PFS 6.5个月，1年-DCR 33.33%;中位 OS 14.0个月，1年生存率57.14%。治疗前后KPS变化，＞10分11例，＞20分15例，0分5例，＜10分2例，＜20分1例，生活治疗改善率91.18%。

2.2 不良反应 34例患者中，未出现与治疗相关死亡事件，主要不良反应见表2，表3。

表2 放化疗毒性反应〔n(%)〕

表3 放疗毒性反应〔n(%)〕

3 讨论

以化疗为主的综合治疗在Ⅳ期NSCLC的治疗中占有重要地位，放疗仅仅作为姑息减症手段。然而，作为标准一线方案的第3代两药含铂方案药物反应率均不足40%，1年生存率约为30% ～40%左右〔2〕，化疗疗效已达平台期。随着现代放射科技不断发展，三维适形放疗可使肿瘤局部控制率提高到80%以上〔3〕。部分肿瘤放疗专家开始尝试在Ⅳ期NSCLC治疗中采用同期放化疗模式。晚期肺癌多数肿瘤靶体积较大，由于呼吸运动和心血管搏动，胸腔内危及器官和肿瘤的相对位移均较大，从而导致靶区精确确认困难;心脏、脊髓、食管、肺等对射线均较敏感，限制了肿瘤放疗剂量的提高;而严重放射性肺损伤可造成生存质量下降从而抵消放疗带来的益处。然而，三维适形放疗可通过空间拟合对可见靶组织实施集中照射，显著降低放射性肺损伤、提高照射剂量和局部控制率〔4〕，使1、2年生存率显著提高，而且随照射剂量的增加而提高的趋势明显。本组患者近期有效率和疾病控制率与王光胜等〔5〕得出的结果接近。

Ⅳ期NSCLC必须同时面临局部处理和全身治疗的问题，理想治疗模式应为同一时间既控制已出现的原发和转移灶，也控制从早期到晚期NSCLC都可能存在的微小转移灶〔6〕。采取同期放化疗模式，通过化疗杀灭肿瘤微转移灶，使肿瘤细胞群同步化，提高乏氧细胞再氧合，增加放疗敏感性，尤其有利于杀灭放疗后期加速再增殖的肿瘤细胞，阻止放射损伤修复，提高肿瘤局部控制率;而通过放射治疗控制局部病灶，减少进入血液循环的肿瘤细胞数，可延缓和减少新转移灶的发生;二者相互影响，协同作用，最终效应大于各自使用时的效应。付和谊等〔1〕采用三维适形放疗同期3 w方案化疗治疗Ⅳ期NSCLC的1年，较本研究低，这可能与病例选择性偏倚，样本量较小，纳入部分胸膜转移病例有关，需扩大样本量继续观察。本研究中，患者放化疗毒副反应多为轻中度反应，对生活质量并无严重影响。相反，治疗后生活质量明显改善，说明同期放化疗可以明显改善生活质量。但也应注意到，有些患者同期放化疗毒副反应确实较重，因此应选择预后好(基础肺功能正常，治疗前无明显体重下降，体能状态评分≥70分)患者，且治疗期间应积极营养支持。

1 付和谊，卢 冰，欧阳伟炜，等.Ⅳ期非小细胞肺癌同期化放疗的临床结果分析〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2009;18(1):52-6.

2 Loriot Y，Soria JC，Le Chevalier T.Expanding role of chemotherapy in lung cancer〔J〕.Ann Oncol，2006;17(10):101-7.

3 鲁 广，王 健，李 刚，等.非小细胞肺癌三维适形放疗共面与非共面照射技术剂量学比较〔J〕.肿瘤学杂志，2010;16(4):314-5.

4 Fang LC，Komaki R，Allen P，et al.Comparison of outcomes for patients with medically inoperable stageⅠnon-small-cell lung cancer treated with two-dimensional VS，three-dimensional radiotherapy〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006;66(1):108-16.

5 王光胜，任晓静，尹文广，等.Ⅳ期肺癌147例三维适形放射治疗观察〔J〕.肿瘤研究与临床，2005;17(1):41-3.

6 欧阳伟炜，卢 冰，何 常，等.区域淋巴结微小转移对非小细胞肺癌临床分期的影响〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2007;16(4):246-9.