门冬胰岛素30联合二甲双胍或阿卡波糖对2型糖尿病患者血糖变异的影响及达标状况的比较

徐芬娟 ，沈飞霞 ，张青森 ，宣少平 ，朱娟飞 (1.温州医学院，浙江 温州 35035；.桐乡市第一人民医院，浙江 桐乡 314500；3.温州医学院附属第一医院，浙江 温州 35035)

2型糖尿病患者初诊时都伴有胰岛素分泌部分不足，随着病程进展，胰岛功能日趋衰退，常常需要胰岛素治疗。胰岛素治疗 2型糖尿病方案很多，有基础胰岛素、预混胰岛素、多次胰岛素治疗等。而预混胰岛素治疗在国内最为常用，可以单用预混胰岛素治疗，也可以是预混胰岛素联合二甲双胍或阿卡波糖等口服降糖药进行治疗。文献显示这几种不同的治疗方法均能有效的控制血糖，但对全天候的血糖波动性以及费用等经济性方面进行头对头研究的文献则报道极少。本研究对2型糖尿病患者分别采用门冬胰岛素30、门冬胰岛素30联合二甲双胍、门冬胰岛素30联合阿卡波糖进行治疗，比较不同方案对血糖漂移、安全性、方便性及经济指标等的影响，为临床治疗的决策提供依据。

1 对象

2012年4—11月笔者所在医院住院的2型糖尿病患者36例，2例因服二甲双胍后胃肠道反应剔除，1例因未按规定治疗剔除，共33例入组。符合1999年WTO糖尿病诊断标准。所有入组患者均签订知情同意书并经伦理委员会批准。

1.1 入选标准

包括新发糖尿病(HbA1c>9.0%)及口服降糖药失效者(含有1种促泌剂的2种或2种以上口服降糖药联用6月后，HbA1c>7.0%)；年龄30~70岁；BMI 20~28 kg·m-2；半年内未使用胰岛素者。

1.2 排除标准

①1型糖尿病；②妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠；③特殊类型糖尿病；④合并任何类型感染；⑤糖尿病急性代谢紊乱：如糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高渗状态等；⑥合并有严重心、肝、肾、脑血管等合并症；⑦手术或其他应激状态；⑧正在服用影响血糖的药物：如皮质类固醇激素，避孕药、甲状腺素类药物、精神类药物等；⑨入院前半年内使用过任何类型胰岛素者。

1.3 剔除标准

未按规定治疗，治疗过程中因不良反应或其他原因终止试验者，资料不全者。

2 方法

2.1 分组

入院后随机分为3组：①门冬胰岛素30组：诺和锐30(诺和诺德中国制药公司，批号：CP50284，规格：300 U·支-1)每日2次起；②门冬胰岛素 30联合二甲双胍组(简称二甲双胍组)：诺和锐 30每日2次起，同时加二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药公司，批号：1108101，规格：500 mg·片-1)500 mg，3次·d-1；③门冬胰岛素30联合阿卡波糖组(简称阿卡波糖组)：诺和锐30每日2次起，同时加阿卡波糖(拜唐苹，拜耳医药保健公司，批号：BJ11574，规格：500 mg·片-1)50 mg，3 次·d-1。初发糖尿病患者和口服降糖药失效患者比例 3组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 胰岛素调整方案

所有患者入院当天及第 2天停口服降糖药，入院第3天查胰岛素及C肽释放试验，第3天晚餐前起降糖治疗[1]。体重指数(BMI)<24 kg·m-2，日胰岛素 0.4 U·kg-1起量，BMI≥24 kg·m-2，胰岛素0.5 U·kg-1起量，早晚餐前胰岛素比1∶1。胰岛素用量根据三餐前和临睡前血糖水平进行调整。每2 d调整1次，每个不达标的血糖点可每次加2~4 U， 血糖<10 mmol·L-1加 2 U，血糖≥10 mmol·L-1则加4 U。若患者出现低血糖，首先明确低血糖原因，若非人为原因，则每个出现低血糖的血糖点每次减2 U。3组调整胰岛素剂量，若晚餐前不达标，中餐前加诺和锐30(即诺和锐30每日3次治疗)8 U起，调整至晚餐前达标。血糖控制目标：三餐前和睡前指尖血糖 4.4~7.0 mmol·L-1。

2.3 观察指标

①监测入院第2天(治疗前)及血糖达标后第2天(达标后)三餐前、三餐后2 h血糖、22：00、2：00共8个指尖血糖，计算8个血糖平均值、标准差、最大血糖波动幅度(LAGE)、餐后血糖波动幅度(PPGE)。LAGE=血糖最大值和最小值之差，PPGE=三餐后血糖分别减去三餐前血糖的绝对值的平均值。指尖血糖统一由同一个罗氏卓越血糖仪检测。②低血糖发生率，指尖血糖<3.9 mmol·L-1的发生人数/实验组总人数。③达标时间、达标时胰岛素日用量及日费用。日费用包括胰岛素+口服降糖药+胰岛素注射针头费用。④胰岛素每日2次注射患者的百分比。

2.4 统计方法

3 结果

3.1 一般资料

3组患者年龄、BMI、腰臀比、病程、糖化血红蛋白、入院后次日空腹血浆血糖(FBG)、血压进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表1。

3.2 血糖比较

治疗前3组比较，各点血糖及8个点平均血糖差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表2。达标后 3组比较，仅晚餐后及 2：00血糖差异有统计学意义(P分别为0.018和0.030)，其余各点血糖及8个点的平均血糖差异均无统计学意义(P>0.05)。两两比较达标后晚餐后血糖，门冬胰岛素 30组>二甲双胍组>阿卡波糖组，但后2者无统计学意义(P>0.05)；达标后 2：00血糖门冬胰岛素 30组较二甲双胍组高(P<0.05)。结果见表3。

表1 一般资料比较Tab 1 Comparison of general data in 3 groups

表2 治疗前8个点血糖比较Tab 2 Comparison of 8 points blood glucose in 3 groups before treatment

表3 达标后8个点血糖比较Tab 3 Comparison of 8 points blood glucose in 3 groups after treatment

3.3 血糖波动情况

日内血糖波动情况包括全天血糖标准差、LAGE、PPGE及低血糖发生率。治疗前3组间8个点血糖标准差、LAGE、PPGE差异无统计学意义(P>0.05)。达标后各组 8个点血糖标准差、LAGE、PPGE与同组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。达标后8个点血糖标准差、LAGE、PPGE 3组间差异均有统计学意义(P<0.05)。两两比较，达标后 8个点血糖标准差和 LAGE，后 2组与门冬胰岛素 30组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但二甲双胍组与阿卡波糖组间比较差异无统计学意义。PPGE门冬胰岛素30组>二甲双胍组>阿卡波糖组，仅阿卡波糖组与门冬胰岛素 30组间差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 3组治疗前后血糖波动比较Tab 4 Comparison of blood glucose fluctuations in 3 groups before and after treatment

3.4 达标时间、安全性、方便性及经济学指标

3组达标时间差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较，门冬胰岛素30组较二甲双胍组和阿卡波糖组长(P分别为0.009和0.004)，后2组间差异无统计学意义(P>0.05)。低血糖发生率，3组差异无统计学意义(P>0.05)。每日2次胰岛素比例二甲双胍组>阿卡波糖组>门冬胰岛素30组，3组间差异均有统计学意义(P<0.05)。3组达标后胰岛素日用量差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较，门冬胰岛素 30组与阿卡波糖组差异无统计学意义(P>0.05)，2组均>二甲双胍组(P<0.05)。达标后日费用阿卡波糖组>其他2组(均P<0.05)，但二甲双胍组和门冬胰岛素 30组间差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表5。

表5 3组达标时间、低血糖事件、经济学指标比较(±s )Tab 5 Comparison of the compliance time, hypoglycemic events, economic indicators in 3 groups(±s )

表5 3组达标时间、低血糖事件、经济学指标比较(±s )Tab 5 Comparison of the compliance time, hypoglycemic events, economic indicators in 3 groups(±s )

注：与门冬胰岛素30组比较，1)P<0.05；与二甲双胍组比较，2)P<0.05；与阿卡波糖组比较，3)P<0.05Note: Compared with insulin Aspart 30 group, 1)P<0.05; compared with the group of insulin Aspart 30 plus metformin, 2)P<0.05; compared with the group of Insulin Aspart 30 plus acarbose, 3)P<0.05

指 标 (n=12)(n=11)(n=10)三组间比较P达标时间/d 7.42±1.62 5.58±1.701) 5.3±1.321) <0.05门冬胰岛素30组 二甲双胍组 阿卡波糖组低血糖发生率 7/12 6/11 5/10 >0.05每日2次胰岛素比例/% 0 72.7 30.0 <0.05胰岛素日用量/U 40.83±8.972) 31.36±8.42 34.30±7.932) <0.05达标后日费用/元 15.92±2.523) 15.08±2.793) 20.62±2.59 <0.05

4 讨论

2型糖尿病患者早时相胰岛素分泌缺陷引起餐后血糖明显升高。糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与整体血糖水平升高有关，还与血糖水平的过度波动有关，血糖漂移过度可加剧血管内皮细胞的凋亡，血管内皮功能的损伤是糖尿病大血管及微血管病变的始动环节和病理生理基础[2]。糖尿病血糖波动对并发症的危害性可能超过血糖绝对水平[3]。门冬胰岛素30是由30%的可溶性门冬胰岛素(Aspart)和70%的鱼精蛋白结晶体门冬氨酸胰岛素组成的混合液。目前对其研究颇多[4]，与常规预混人胰岛素相比，门冬胰岛素30达峰时间提前了30%~50%，且峰浓度亦增加了30%~50%[5]。对餐后血糖的控制方面，研究发现在 2型糖尿病患者中，门冬胰岛素30餐后5 h血糖漂移与常规预混人胰岛素相比，下降了 17%[6]。加之其餐前即时使用的方便，有代替常规人胰岛素的趋势，但仍存在血糖波动大、中餐后血糖控制不佳、餐前和夜间低血糖等棘手问题[7]。为此，需采用门冬胰岛素30每日3次注射，或与二甲双胍及阿卡波糖联用等方法达到更稳定的血糖控制。二甲双胍通过增加外周组织对葡萄糖的摄取利用，增强糖酵解，降低糖异生，减少肝糖输出，使PPAR-g活性增强，达到降糖及改善胰岛素抵抗的作用[8]。同时，二甲双胍在小肠细胞抑制葡萄糖摄取和胆固醇的合成，胃肠道反应较常见，影响食欲，这一反应有利于体质量下降，但也限制了它在部分患者中的使用，故主张小剂量起始量。本研究设计方案中起始剂量较大，治疗初期胃肠道反应相对明显，故2例患者不能耐受胃肠道反应退出试验。阿卡波糖能延缓a-糖苷酶将淀粉和双糖分解为葡萄糖，延缓混合性食物在胃的排空而减慢葡萄糖的吸收速度，改善餐后血糖波动及低血糖事件，达到消峰去谷的作用。门冬胰岛素30联合二甲双胍或阿卡波糖对血糖影响，文献报道不少，但 3组对血糖波动的比较，文献报道很少。

本研究通过门冬胰岛素30、门冬胰岛素30联合二甲双胍、门冬胰岛素30联合阿卡波糖3组头对头的比较，在控制餐前血糖基线一致的情况下，观察 3组达标情况、血糖漂移、安全性及经济指标。本研究发现门冬胰岛素30联合二甲双胍和阿卡波糖血糖波动较单用门冬胰岛素30小，差异有统计学意义，与文献报道一致[9-10]。而门冬胰岛素30联合阿卡波糖较联合二甲双胍波动更小，特别是控制餐后血糖波动效果更明显。研究发现阿卡波糖降低餐后血糖，但不影响夜间血糖的降低，与马艳荣文献报道一致[11]。

本研究还发现门冬胰岛素30联合二甲双胍或阿卡波糖可缩短达标时间，减少胰岛素用量。本研究设定餐前及睡前血糖4.4~7.0 mmol·L-1，而门冬胰岛素30每日2次注射时下午血糖控制往往不够理想，需每日3次餐前注射来控制午餐后血糖，使用不方便，而联用二甲双胍和阿卡波糖在达标的前提下能明显减少胰岛素注射次数，以联用二甲双胍最佳，给患者提供极大的方便。3种治疗方法低血糖事件类似，无严重低血糖发生。3种治疗方法达标后日费用以门冬胰岛素30联合阿卡波糖较高。

总之，门冬胰岛素30联合二甲双胍或阿卡波糖在改善血糖漂移、缩短疗程、减少胰岛素用量及治疗方便性方面均优于单用门冬胰岛素 30，取长补短，削峰填谷，是不错的搭配。特别是阿卡波糖在控制餐后血糖波动时有更佳疗效，但费用较贵。本研究例数较少，尚有待大规模的临床研究进一步证实。

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