药物配伍与疗程对布鲁杆菌病性脊柱炎临床疗效影响的重新评价

杨新明，石蔚，孟宪勇，张瑛，王耀一(河北北方学院附属第一医院骨科，河北 张家口 075000)

布鲁杆菌病是由布鲁杆菌引起人畜共患的，具传染性的变态反应性疾病，流行区域甚广。近几年布鲁杆菌菌株、易感人群和传播途径发生变化，牛型、羊型及猪型布鲁杆菌不仅可以通过直接接触破溃的皮肤、黏膜传播给人，还可以通过摄入被污染的食物传播给人。全球发病率呈上升趋势，特别城市发病率明显增高，该病的流行病学已经从一个主要是职业相关性疾病变成一个主要由食物引起的疾病，此病常侵袭骨与关节，以脊柱两个节段受累最多见，引发椎间盘炎或脊柱炎，导致脊椎骨质破坏可合并脊柱失稳、脊髓、马尾或神经根受压[1-8]，详见图 1。通过临床应用发现，经典的药物治疗、配伍方案及疗程，对布鲁杆菌病性脊柱炎临床治疗效果较差且易复发[9-14]。为了提高临床治疗早期布鲁杆菌性脊柱炎有效率及治愈率，笔者在原经典的药物治疗基础上，寻找敏感药物进行了药物配伍与疗程对布鲁杆菌病性脊柱炎临床疗效影响的重新评价，为该病的最佳药物选择及治疗效果提供科学依据。

1 对象和方法

1.1 设计

本课题的设计是筛选临床治疗布鲁杆菌病性脊柱炎敏感药物、配伍方案及疗程。

1.2 时间及研究地点

此研究经河北北方学院附属第一医院伦理委员会同意并授权于2006年1月—2011年7月在中国河北省张家口市河北北方学院附属第一医院完成。

1.3 纳入标准

患者其流行病学史(包括居住地域、性别、年龄、职业、发病部位、病椎数目、病灶分布)、临床表现、影像学特点(X线、CT、MR)、血清试管凝集法(SAT)、虎红平板凝集试验(RBP)及酶联免疫吸附试验(ELISA)等临床特异性血清学检查，符合卫生部地方病防治司颁布的布鲁杆菌病诊断标准[11-12,15]。

1.4 排除标准

对于骨骼发育未成熟，应用免疫抑制药，既往或目前存在其他脊柱感染的患者，具有脊柱不稳、椎旁脓肿、严重椎体破坏、椎管内硬膜外脓肿或炎性肉芽肿、脊髓或马尾、神经根受压手术指征者均作为排除标准(图1)。

1.5 对象

剔除排除标准的患者，本组 200例研究对象符合纳入标准。诊疗病例来源于中国河北省张家口地区4区13县及内蒙古周边6个县，牧区112例(56%)，非牧区病例 88例(44%)。男性 91例，女性109例，男女之比为1∶1.19。年龄分布：年龄最大60岁，最小21岁，21~30岁25例，31~40岁48例，41~50岁92例，51~60岁35例，本组平均年龄(45±3.5)岁。发病部位：两个椎体受累的172例，T10-114例，T11-124例，T12L16例，L1-26例，L2-320例，L3-480例，L4-552例；三个椎体受累的28例，T8-103例，L2-45例，L3-513例，L4-5S17例。病灶分布：腰椎多于胸椎，涉及 L4的发病率最高(157/200例)占 78.5%，其次 L359%，L536%。本组 200例既往或现在有过间断性低热病史，体温不超过38.5 ℃，就诊时均伴有乏力、盗汗、腰痛、肌肉痉挛、脊柱运动受限等症状。200例患者由一名不知情的医师依据牧区、非牧区随机分为5组(见表1)，在治疗前告知无药物过敏史及禁忌症的受试者用药名称、药物组合方案及其治疗方法，并征得其知情同意。5组患者术前一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表1，具有可比性。

表1 布鲁杆菌病性脊椎炎5组临床资料Tab 1 Clinical data of brucellar spondylitis of five groups

1.6 临床疗效评价方法

布鲁杆菌病性脊椎炎疗效评价标准[11-12]：①治愈：体温恢复正常，布鲁杆菌病性脊椎炎临床症状、体征消失，体力和劳动力恢复。MRI表现椎间隙或椎体炎症消失或钙化，原病椎轮廓清晰；RBP阴性。②好转：体温恢复正常，布鲁杆菌病性脊椎炎临床症状、体征明显消失，体力和劳动能力基本恢复。MRI表现椎间隙或椎体炎症部分吸收，原病椎轮廓较清晰，破坏骨质有修复现象；RBP阴性。③无效：体温有波动，治疗前后布鲁杆菌病性脊椎炎临床症状、体征及MRI表现无明显变化或改善；RBP阴性或阳性；或者治疗后复发。以经过治疗后的布鲁杆菌病性脊椎炎治愈率(治愈例数与本组例数百分比)和有效率(治愈例数+好转例数之和与本组例数百分比)为评价点。

1.7 治疗方法

所有患者药物治疗期间围腰保护，且每个疗程卧床休息≥3周。本研究200例仅43例布鲁杆菌培养及药敏试验阳性，其余 157例作针吸活检病理学检查。5组患者采用既往治疗布鲁杆菌病性脊椎炎的经典药物，依据治疗前43例细菌学培养及药敏结果选用5种敏感药物，分5组配伍方案进行治疗，各组使用同一种药物的剂量、给药方法、时间均相同，多西环素0.1 g，2次·d-1，首次加倍，连服56 d；利福平0.6 g，1次·d-1，连服56 d；磺胺甲基异噁唑 1.0 g，2 次·d-1，连服 56 d；左氧氟沙星 0.5 g，1 次·d-1，连服 56 d；链霉素 0.75 g, 肌肉注射 1 次·d-1，21 d。第 1 组(40 例)为多西环素+利福平+磺胺甲基异噁唑；第 2组(40例)为多西环素+利福平+左氧氟沙星；第 3组(40例)为多西环素+利福平+链霉素；第 4组(40例)为多西环素+磺胺甲基异噁唑+链霉素；第 5组(40例)为利福平+链霉素+磺胺甲基异噁唑。以上治疗56 d为1疗程，第2疗程结束后，如治疗组有效率低于文献报道的60%[1]，则不再进行第3个疗程，而重新改为相比之下有最高治愈率和有效率组的方案；每一疗程间隔7 d，疗程间隔期化验肝肾功能。

1.8 数据分析方法

本课题的数据分析采用SPSS 15.0 统计软件包进行分析。计量资料数据以±s 表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料用χ2检验。检验水准取值0.05。

2 结果

2.1 治疗前取样实验室及病理学检查结果

本组 200例患者均作筛选羊型、牛型、猪型布鲁杆菌三重PCR的敏感性分析，其中155例阳性，阳性率77.5%，羊型布鲁杆菌80例、牛型布鲁杆菌51例、猪型布鲁杆菌24例。本组仅43例布鲁杆菌培养阳性，药敏试验主要对多西环素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、链霉素敏感，对青霉素、庆大霉素、克林霉素中敏，对异烟肼、乙胺丁醇耐药。其余 157例作针吸活检病理诊断为布鲁杆菌病，镜下可见病变区组织细胞增生、增殖性结节和肉芽肿形成，有大量单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞浸润，可见成片类上皮细胞组成的结节性病灶，结果见图2。

图2 光学显微镜下病变区组织细胞(HE ×100)Fig 2 Histopathology examination during operation(HE ×100)

2.2 各组不同疗程与临床疗效比较情况

5个药物配伍组在第1个疗程治疗结束后，将各自剩余的好转及无效的患者转入第2疗程治疗，以此类推行第3疗程治疗。前4组第2个疗程治愈率、有效率与第 1个疗程比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而第5组第2个疗程治愈率、有效率与第1个疗程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。第 1，2，3组第 3个疗程治愈率、有效率与第 2个疗程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。因第4，5组第2个疗程有效率低于文献报道的60%[1]，停用此治疗方案改为第1组方案继续治疗未治愈(无效及好转)的病例2个疗程，第2个疗程治愈率、有效率与第 1个疗程比较，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2~7。

表2 第1组布鲁杆菌病性脊椎炎疗程与临床疗效比较Tab 2 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 1

表3 第2组布鲁杆菌病性脊椎炎疗程与临床疗效比较Tab 3 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 2

表4 第3组布鲁杆菌病性脊椎炎疗程与临床疗效比较Tab 4 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 3

表5 第4组布鲁杆菌病性脊椎炎疗程与临床疗效比较Tab 5 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 4

表6 第5组布鲁杆菌病性脊椎炎疗程与临床疗效比较Tab 6 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 5

表7 第4、5组未治愈布鲁杆菌病性脊椎炎病例再进行第1组方案治疗的疗程与临床疗效比较Tab 7 Comparison of clinical effect on different course of treatment of the incurred cases in Group 4 and 5 after using the programme of Group 1

2.3 多西环素组与不含多西环素组临床疗效比较

将第2疗程含有多西环素药物的第1，2，3，4组为一个单元，不含有多西环素药物的第5组为另一个单元，2个单元进行治愈率、有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表8。

表8 多西环素组与不含多西环素组临床疗效比较Tab 8 Comparison of clinic effect between the groups with and without doxycycline

2.4 组间临床疗效比较评价单一药物治疗结果

经过2个疗程的治疗后，5个药物配伍组患者的临床疗效见表9；不同药物配伍治疗效果组间比较，除第 2、3组间比较差异无统计学意义外(P<0.05)，其余各组间比较均有统计学意义，结果见表10。

表9 布鲁杆菌病性脊椎炎不同药物配伍组临床疗效Tab 9 The clinical effect of different drug compatibility

表10 布鲁杆菌性脊椎炎不同药物配伍治疗效果两两比较Tab 10 Comparison of clinical effect of different drug compatibility between every two groups

2.5 疗程间隔期肝肾功能化验情况

本组200例患者第1，2个疗程治疗结束后化验肝肾功能无异常。第3个疗程治疗结束后，120例患者共有18例患者出现肝肾功能异常，其中第1组5例，第2组7例，第3组6例，所有肝肾功能异常的患者停药且经保肝肾治疗 14~35 d后肝肾功能均转为正常。

3 讨论

布鲁杆菌病性脊柱炎主要采用药物治疗，正确选择药物及疗程，对治愈病变部位、缓解疼痛、减少并发症具有显著效果[9-12,15-18]。之前根据WHO第六次联合公报所制定的原则，用四环素+链霉素；或依据这一方案的同类药物替换治疗，较理想的方案为：口服多西环素0.1 g，1次·d-1，首次加倍，连服 45 d，肌内注射链霉素 0.75 g，1 次·d-1，共14 d，或庆大霉素16万单位，2次·d-1，共7 d取代链霉素，国内外许多学者观察到此方法有效率不是很高(仅 60%)，而复发率却较高[1,13,17,19]。为此，在现有药物基础上寻找治疗布鲁杆菌病性脊柱炎敏感药物且对其配伍与疗程重新评价是必要的。

本研究对符合纳入标准的 200例研究对象，选用5种不同药物，分成5组不同配伍方法，进行2~3个疗程治疗和对比研究。第1，2，3，4配伍组含多西环素，第5配伍组不含多西环素。5组患者术前一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。通过表2~7各组不同疗程治疗显示，第1个疗程未治愈的患者，经第2个疗程治疗，仍未治愈的患者转入第3个疗程治疗；前4组第2个疗程治愈率、有效率与第1个疗程比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明2个疗程的治疗好于1个疗程治疗；1，2，3组第3个疗程治愈率、有效率与第 2个疗程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明通过增加疗程治疗布鲁杆菌病性脊柱炎无明显效果，反而会增加药物不良反应，1，2，3组共18例患者第3个疗程治疗后出现肝肾功能异常，经停药采用保肝保肾药物治疗后肝肾功能转为正常，说明增加疗程即增加药物剂量，不仅治疗效果不明显反而增加了药物不良反应。因此，选择 2个疗程的治疗是比较合理的方案。通过表 8可知，含有多西环素药物单元与不含有多西环素药物单元临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明凡是含有多西环素药物的配伍组治疗布鲁杆菌病性脊柱炎临床效果显著，且其治愈率、有效率较高，亦说明多西环素是主打药物。通过表9可知，经过2个疗程的治疗后，5个药物配伍组患者的临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且第1药物配伍组治愈率、有效率均优于其他 4组，临床疗效亦最佳。通过表10组间两两比较可知，第1组与第2组、第3组与第4组、第4组与第5组比较差异有统计学意义(P<0.05)，第 1，2组除了有相同的药物即多西环素+利福平之外，第1组临床疗效好于第2组，说明磺胺甲基异噁唑对布鲁杆菌病性脊柱炎药物作用优于左氧氟沙星；依次类推，第3，4组比较利福平药物作用优于磺胺甲基异噁唑，第4，5组比较多西环素药物作用优于利福平，而第2，3组比较无统计学意义(P>0.05)，说明第 2，3组的左氧氟沙星与链霉素药物作用相比较无差异，因此，推断单一药物作用强度顺序为：多西环素>利福平>磺胺甲基异噁唑>左氧氟沙星或链霉素。Solera等[13,20]认为，无论哪一种单一药物治疗布鲁杆菌病性脊柱炎的远期疗效均不佳，只有药物配伍疗效最明显。通过上述论证第 1治疗组的药物配伍方案最为合理，治愈率、有效率最高且疗效最明显，未发现药物配伍不良反应。经过对第4，5组未治愈(无效及好转)的病例应用第1组方案继续治疗亦证明，第2个疗程治愈率、有效率均高于第2，3组治疗方案，且与第1个疗程比较，差异有统计学意义(P<0.05)。通过 43例病原学检查及药敏结果亦显示，对多西环素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、链霉素敏感，对青霉素、庆大霉素、克林霉素中敏，对异烟肼、乙胺丁醇耐药。

综合上述，目前治疗布鲁杆菌病性脊柱炎较理想的方案为：①一线用药：多西环素 0.1 g，2次·d-1，首次加倍，连服 56 d；利福平 0.6 g，1 次·d-1，连服56 d；磺胺甲基异噁唑1.0 g，2次·d-1，连服56 d；以多西环素+利福平+磺胺甲基异噁唑为首选，符合Sanford《抗微生物治疗指南》中的首选用药[20-22]；②二线用药：左氧氟沙星 0.5 g，1 次·d-1，连服 56 d；链霉素 0.75 g, 肌肉注射 1 次·d-1，21 d；以多西环素+利福平+左氧氟沙星或多西环素+利福平+链霉素为次选用药。应用此方案，一般2个疗程，每次间隔7 d，用药直到RBP阴性后再继续应用 2周[11]，注意复查肝肾功能和并发症的发现和防治。

[1]TURGUT M, TURGUT A T, KOSAR U. Spinal brucellosis:Turkish experience based on 452 cases published during the last century [J]. Acta Neurochir, 2006, 148(10): 1033-1044.

[2]RAPTOPOULOU A, KARANTANAS A H,POUMBOULIDIS K, et al. Brucellar spondylodiscitis:noncontiguous multifocal involvement of the cervical,thoracic,and lumbar spine [J]. Clin Imaging, 2006, 30(3):214-217.

[3]YILMAZ M H, METE B, KANTARCI F, et al. Tuberculous,brucellar and pyogenic spondylitis: comparison of magnetic resonance imaging findings and assessment of its value [J].South Med J, 2007, 100(6): 613-614.

[4]DELPOZO J S G, SOTO M V, SOLERA J. Vertebral osteomyelitis: long-term disability assessment and prognostic factors [J]. J Infect, 2007, 54(2): 129-134.

[5]ATONIS P, TZERMIADIANOS M, GIKAS A, et al. Surgical treatment of spinal brucellosis [J]. Clin Orthop Relat Res, 2006,444(3): 66-72.

[6]DELPOZO J S G, SOTO M V, LIZAN-GARCIA M, et al.Incidencia de la espondilitis infecciosa en la provincia de Albacete [J]. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005, 23(9):545-550.

[7]TALI E T. Spinal infections [J]. Eur J Radiol, 2004, 50(2):120-133.

[8]GOKHALE Y A, AMBARDEKAR A G, BHASIN A, et al.Brucella spondylitis and sacroiliitis in the general population in Mumbai [J]. J Assoc Physicians India, 2003, 51(4):659-666.

[9]YANG X M, SHI W, DU Y K, et al. Investigation on the curative of brucellar spondylitis [J]. Chin J Endemiol(中国地方病学杂志), 2008, 27(6): 699-703.

[10]YANG X M, YIN Y L, SHI W, et al. Clinical epidemiological investigation for brucellar spondylitis occuring in Zhangjakou and study on its therapy [J]. Journal of Hebei North University(河北北方学院学报), 2008, 25(1): 1-6.

[11]YANG X M, SHI W, DU Y K, et al. The clinical characteristics and surgical treatment of brucellar spondylitis[J]. Chin J Orthop(中华骨科杂志), 2008, 28(1): 35-40.

[12]YANG X M, ZHANG L, ZHANG Y, et al. Clinical evaluation of one-stage radical debridement combined with posterior pedicle internal fixation for brucellar spondylitis of the thoracic and lumbar vertebrae [J]. Chin J Repar Reconstr Surg(中国修复重建外科杂志), 2012, 26(3): 266-271.

[13]BAYINDIR Y, SONMEZ E, ALADAG A, et al. Comparison of five antimicrobial regimens for the treatment of brucellar spondylitis: a prospective, randomized study [J]. J Chemother,2003, 15(5): 466-471.

[14]SALTOGLU N, TASOVA Y, INAL A S, et al. Efficacy of rifampicin plus doxycycline versus rifampicin plus quinolone in the treatment of brucellosis [J]. Saudi Med J, 2002, 23(8):921-924.

[15]YANG X M, SHI W, DU Y K, et al. Image manifestations and surgical treatment of spondylitis caused by brucells infection[J]. Chin J zoonoses(中国人兽共患病杂志), 2007, 23(10):1055-1058.

[16]AYDIN G, TOSUN A, KELES I, et al. Brucellar spondylodiscitis: a case report [J]. Int J Clin Pract, 2006,60(11): 1502-1505.

[17]YUKSEL K Z, SENOGLU M, YUKSEL M, et al. Brucellar spondylo-discitis with rapidly progressive spinal epidural abscess presenting with sciatica [J]. Spinal Cord, 2006, 44(12):805-808.

[18]GUVEN G S, CAKIR B, OZ G, et al. Could remembering the prozone phenomenon shorten our diagnostic journey in brucellosis [J]. Rheumatol Int, 2006, 26(10): 933-935.

[19]PAPPAS G, SEITARIDIS S, AKRITIDIS N, et al. Treatment of brucella spondylitis: lessons from an impossible meta-analysis and initial report of efficacy of a fluoroquinolone-containing regimen [J]. Int J Antimicrob Agents, 2004, 24(5): 502-507.

[20]SOLERA J, GEIJO P, LARGO J, et al. Arandomized,double-blind study to assess the optimal duration of doxycycline treatment for human brucellosis [J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(12): 1776-1782.

[21]ALP E, KOC R K, DURAK A C, et al. Doxycycline plus streptomycin versus ciprofloxacin plus rifampicin in spinal brucellosis [J]. BMC Infect Dis, 2006, 6(1): 72-78.

[22]DAVID N G, ROBERT C M, George M E, et al. The Sanford guided to antimicrobial therapy [S]. 34 ed. Antimicrobial Theraphy, Inc, Hyde Park, 2004: 40, 48-51.