TACE联合PRFA治疗肝脏恶性肿瘤的临床观察

蔡政 万里新 屈中玉 王文廉 李平 盛晶 魏光敏 王启船

肝脏恶性肿瘤(malignant hepatic carcinoma，MHC)是目前世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，以肝内多发或播散为特点，大多数患者就诊时已进入中晚期，仅少数能够接受手术治疗［1］。对不能手术切除的MHC，经导管动脉化疗栓塞治疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成为目前的首选治疗方法，但是TACE的远期疗效仍不够理想，肝内原位复发是制约TACE疗效的主要原因之一［2］。目前TACE联合其他微创介入手段的联合介入治疗，明显提高了肿瘤坏死率，已成为肝癌介入治疗的新模式，而TACE联合射频消融是较理想的一种联合治疗方法。经皮射频消融(percutaneous radiofrequency ablation，PRFA)是针对局部瘤灶原位灭活的一种微创介入方法，尤其对于老年患者、慢性肝硬化和复发倾向较高的MHC患者来说，微创治疗更加合适［3］。本研究通过观察临床48例MHC患者采用TACE+PRFA与单纯TACE的近、远期疗效、治疗相关并发症、生存期等，探讨联合介入治疗在杀灭肿瘤、提高疗效、延长生存期方面的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用我院2008年8月至2011年12月48例MHC患者共66个病灶施行TACE和PRFA治疗(联合组26例共36个病灶，对照组22例共30个病灶)，男25例，女23例，年龄34～76岁，平均年龄为48岁;原发性肝癌27例，肝转移癌21例(食管及胃癌肝转移7例，结直肠癌肝转移11例，卵巢癌肝转移3例)。直径≤2 cm肿瘤20个，直径＞3～5 cm肿瘤36个，直径＞5～8 cm肿瘤6个，直径＞8 cm肿瘤4个。观察两组患者治疗前及治疗后1～2月增强CT/MR变化，评估肿瘤近期疗效，观察治疗后并发症及1、2、3年生存率。

1.2 病例入选及排除标准 入选标准:①经影像学、病毒学、肿瘤标志和/或治疗前穿刺病理诊断为肝脏恶性肿瘤。②肿瘤无血管、胆管侵犯或远处转移。③肝功能Child-Paugh A或B级，无严重肝肾心脑等器官功能障碍，凝血功能正常或接近正常。④不同意手术或临近大血管/胆管的MHC。⑤术后复发或中晚期癌等不能手术的MHC。排除标准:肝功能Child-Paugh C级。肿瘤呈弥散、浸润状。近期有食管和或胃底静脉曲张破裂出血。合并严重胆道感染。不可纠正的凝血功能障碍。顽固性大量腹水。主要脏器的功能衰竭。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采用Seldinger穿刺技术，经皮股动脉穿刺，导管尽可能超选至肿瘤供血动脉后再进行化疗栓塞术。应用化疗药物为表阿霉素(EPI-ADM)20～50 mg，顺铂(DDP)30～60 mg，丝裂霉素(MMC)6～12 mg。栓塞剂为超液化碘油10～30 ml和/或明胶海绵，一般治疗3～6次。

1.3.2 联合组 先行TACE治疗，方法同前，其后序贯行PRFA治疗。根据患者肝功能及全身反应情况，行1～3次TACE治疗。PRFA治疗设备采用北京博莱德公司RFA-Ⅰ型肿瘤多极射频消融系统。射频电极采用RFA-1312型肿瘤多极射频消融电极。行PRFA治疗时，于CT引导下将射频电极穿进肝内肿瘤处，然后手打张开电极子针，应用自动消融模式，退针时使用电凝模式，防止出血及针道转移。肿瘤较大时采用多穿刺点重叠消融方法，总的消融范围要涵盖0.5～1 cm的癌旁正常肝组织。

1.4 疗效评价 术后1～2月增强CT/MR评价肿瘤坏死情况，增强CT/MR显示肿瘤区无活性、参考AFP下降接近或达正常可确认肿瘤完全坏死;以后每隔3个月复查AFP、增强CT/MR监测、并评价肿瘤大小变化，肿瘤长径缩小30%以上者判定为肿瘤缩小;肿瘤完全坏死+肿瘤缩小为治疗有效;术后原发病灶增大及其边缘出现新的肿瘤病灶判定为局部复发;随访期间发现肿瘤局部表现活性可追加TACE或PRFA治疗。观察治疗后并发症情况。观察术后1、2、3年生存率。1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验，α=0.05，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 术后1～2月增强CT/MR、AFP了解肿瘤近期疗效，联合组的有效率为88.5%，明显高于对照组的63.6%;联合组局部复发率为11.5%，显著低于对照组的36.4%(P ＜0.05)，见表1。

2.2 生存率 术后随访6～40个月，两组共20例死亡。死亡原因包括多器官功能衰竭(10例)，肝功能衰竭(6例)，上消化道出血(3例)，肝破裂(1例)，全组病例无死于消融并发症者.联合组的1、2和3年生存率均高于对照组 (两组第3年生存率对比，P＜0.05)，见表2。

表1 联合组与对照组的近期疗效观察(例，%)

表2 联合组与对照组的生存率观察(例，%)

2.3 治疗安全性 两组均无因TACE或PRFA并发症死亡病例。39例患者出现程度不同体温升高，28例谷丙转氨酶升高两倍以上，38例出现不同程度疼痛，6例出现程度不同的肝被膜下或肝内出血，2例出现气胸，41例出现恶心、呕吐等，上述并发症经对症、支持治疗及休息后缓解。

3 讨论

近年来MHC的局部治疗方法主要包括手术切除、TACE、放疗、超声聚集、射频或微波消融，以及化学消融治疗等。手术仍是目前MHC根治的首选，但MHC患者因其肿瘤进展快，术后容易复发;部分患者瘤体巨大、病灶多发、肿瘤贴近重要血管和胆管;不愿接受肝切除手术，或老年患者合并其他严重基础疾病等无法接受手术治疗等，此时肿瘤的局部介入治疗就成为重要的选择。近来TACE、化学消融和射频消融(radiofrequency ablation，RFA)等微创介入手段的单独或联合应用，以其高效、微创、安全的特点，在提高患者生存质量、延长生存时间等方面起到了不错的效果［4］。到目前TACE治疗原发性肝癌已有20余年的历史，临床验证TACE对肝癌有明确的疗效，但其只是一种姑息性治疗方法，对绝大多数恶性肿瘤，尚不能获得根治。一项针对35例原发性肝癌的临床研究，行TACE术后再给给予手术切除进行病理分析，原发性肝癌单纯给予TACE治疗后，其病灶完全坏死率较为低下，单纯TACE无法根治原发性肝癌［5］。而中山大学吴沛宏等的另一项报道显示，单纯TACE的病灶完全坏死率仅在20%左右，由此可见大多数病灶TACE治疗后仍残存活性肿瘤细胞，肿瘤残留就成为我们必须认真对待问题［6］。从各方面分析TACE疗效受限的原因，考虑:①与肿瘤多支动脉供血、侧支循环形成、静脉供血或动静脉瘘形成等导致栓塞不全。②部分肿瘤呈乏血供型，致使病灶内栓塞药物沉积不佳，降低了肿瘤坏程度。所以，单一的TACE多次治疗中、晚期肝癌，其效果却逐渐下降，而正常肝实质不可避免的受到损伤，肝功能受损加重，进而生存率受到影响［7］。

近年发展起来的RFA是一种肿瘤微创介入治疗新技术，以热消融原位毁损病灶为特征，可以彻底灭活肿瘤，作为安全可靠的局部肝癌治疗方法，RFA对直径＜3.0 cm肝癌的疗效已得到临床验证［8］。而中山大学肿瘤医院陈敏山课题组则报道，对于直径5 cm以下的小肝癌，手术切除和射频治疗疗效相似，但射频治疗的副作用更小，进一步证实其疗效优越［9］。但RFA亦有其不足之处，单纯依赖RFA治疗较大的肝癌，在三维立体空间上存在多次消融灶之间的遗漏区或消融不足区域;抑或因为肿瘤的不规整、浸润性生长、毗邻大血管或重要脏器等，造成病灶消融灭活范围不全。此外流动的血液对RFA的消融范围造成较大影响，循环血液流动可带走RFA形成的一部分热量，导致血管周边肿瘤组织消融热度不够，瘤灶消融不全［10］。

随着RFA等肿瘤原位消融灭活技术的兴起，多种介入手段配合应用的联合介入治疗模式发展迅猛，引领着微创治疗的新方向。目前，TACE联合RFA的应用较广泛，分析RFA和TACE的治疗原理和不足之处，把TACE与RFA联合起来治疗肝癌，使其长短互补，发挥各自优势，能更好杀灭肿瘤，大幅度提高治疗效果［11］。尤其是联合应用于较大肝癌的治疗，1年生存率高达90% ～100%［12］。其优势在于:①较大的肿瘤血供相对丰富，血流产生的“冷却效应”使RFA难以完全灭活肿瘤，通过TACE的血管栓塞作用，可以减少血流，使瘤体缩小，使射频治疗的肿瘤坏死率提高。②肝癌常侵犯血管或形成转移，而TACE的肝动脉造影便于观察肝脏内、外子灶等微转移灶和肝血管情况，根据肿瘤血供情况个体化制定化疗栓塞方案和RFA的消融范围，这是目前CT、MR及超声等其他影像设备无法替代的［13］。③沉积于肝肿瘤的碘化油含有重离子碘，受到高强度射频波辐射时，在其界面形成反射，导致高温效应，从而扩大了RFA的消融灭活范围［14］。④RFA治疗过程中形成的高热能产生热疗效益，使肿瘤细胞对化疗药物更加敏感，反过来增强化疗药物对肿瘤的杀伤效果。⑤TACE与RFA两者联合治疗不仅可以减轻因多次TACE治疗引起的肝功能异常、肝硬化，而且减少了RFA治疗次数，产生1+1＞2的效益，并且为二期或三期手术切除创造机会。因此，TACE和RFA联合可显著提高毁损肿瘤组织的效率，并为其他治疗方案创造机会，且降低了治疗的副作用。TACE和RFA联合应用理论上均有可能发生各自的并发症，但由于治疗原理、途径和时间的不同，而且两者联合减少了各自的治疗次数，实际上并发症的发生并不是累加增大，而是由于优势互补而减少，TACE治疗后RFA治疗的时间明显缩短，RFA治疗后TACE化疗药物和栓塞剂用量有所减少，进而可降低并发症的发生。

本研究通过对肝癌行TACE联合RFA综合治疗，并与单纯TACE治疗的结果进行对照分析，结果显示联合组术后肿瘤完全坏死率明显高于对照组，且复发率降低、生存期延长，并发症减少，与相关文献报道接近［15］。联合组复发率低的原因可能为TACE治疗抑制瘤内瘤周血供以及在肿瘤缩小后联合RFA治疗，增强消融效果，提高了肿瘤坏死率;此外，TACE还有利于对RFA术前其他影像检查未能发现的微小子灶和肿瘤周围的微血管浸润进行有效治疗而抑制肝内转移、复发。本组研究单纯TACE治疗一般约需进行3～6次/例，或者更多次，由于化疗药物及碘油的毒副作用，反复TACE治疗常加重肝硬化、引起肝功能衰竭等并发症。联合组TACE治疗次数为1～3次/例，明显少于单纯TACE组，而术后生存时间明显优于单纯TACE组。提示联合治疗可减少TACE治疗次数，从而保护肝储备功能，并有效提高肿瘤治疗水平，延长生存期。

4 结论

对于MHC的治疗，联合介入治疗模式较单一治疗方法可显著提高毁损肿瘤组织的效率，提高疗效，同时治疗相关并发症减少，肝储备功能受到保护，患者生活质量得以提高，生存时间延长。

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