骨科患者深静脉血栓形成危险因素与预防的研究进展

刘 畅，刘玉杰

静脉血栓栓塞症 (VTE)是指血液在深静脉管腔内不正常地凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，造成不同程度的慢性静脉功能不全［1］，主要包括深静脉血栓形成 (DVT)和肺动脉血栓栓塞症(PTE)两种类型。来源于美国胸内科医师学会的循证证据表明，骨科手术患者发生 VTE 的风险是最高的［2-3］。Colwell［4］对美国境内1908—2002年行全关节置换患者术后VTE的发生率进行统计，发现在无任何预防措施或使用安慰剂的情况下，患者术后7～14 d经静脉造影证实的DVT总发生率为41% ～85%，近端DVT发生率为 5% ～36%。Kahn等［5］指出，约1/3的DVT患者会发生痛性致残性静脉栓塞后综合征。Pengo等［6］研究显示，3.8%的急性PTE患者会演变为慢性肺动脉高压征。鉴于DVT产生的严重后果，确定其相关危险因素一直是临床医务工作者关注的焦点，如何做到早期预防，尽量减少DVT给患者造成的心理、生理冲击及沉重的医疗费用备受关注。

1 体质因素

高龄、肥胖、体质指数 (BMI)超标是影响DVT的基本危险因素［7］。肥胖患者发生DVT的概率是正常体质量患者的2倍，三酰甘油 (TG)水平＞1.75 g/L和BMI＞30 kg/m2是DVT的独立危险因素。

2 血液系统相关内在危险因素

Virchow首先在1856年描述血栓形成的条件，即血管壁损伤、静脉血流淤滞、血液高凝状态 (Virchow三要素)，经大量临床研究证实，Virchow三要素现已为广大临床医务工作者接受。

2.1 血液流变学 1998年 Mira等［8］对DVT患者血液流变学指标红细胞聚集指数、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶复合物 (TAT)进行检测，证实血液流变学的改变和高凝状态在血栓形成过程中起重要作用。

2.2 血流动力学 Sasaki等［9］使用超声多普勒测量下肢全关节置换术患者手术前后静脉血流量，发现患者术后3 d和1周时下肢平均静脉血流量明显低于术前，2周后这种差异基本消失，且术后3 d行全膝关节置换术 (total knee arthropasty，TKA)患者的静脉血流量下降程度大于行全髋关节置换术 (total hip arthroplasty，THA)的患者。提示静脉血流动力学改变与DVT存在内在联系。

2.3 血液高凝状态 随着对凝血机制的深入研究，人们认识到DVT发生前的高凝状态在血栓形成前的作用［10］。高凝状态是一种凝血平衡失调的病理过程，表现为血浆凝血因子和血小板数量过多或被激活，而纤维蛋白溶解系统 (纤溶)和凝血抑制物活性降低，导致体内或体外血液凝固性增高，有利于血液在局部凝固，形成血栓。

2.4 其他 真性红细胞增多症［11］、高胆固醇血症、纤维蛋白原增多症［12］、阵发性睡眠性血红蛋白尿［13］等均是DVT相关的独立危险因素。

3 临床相关危险因素

大多数住院患者存在一种或多种VTE相关的临床危险因素，Anderson等［14］将临床相关危险因素进行分级，以指导临床上对DVT的预防，详见表1。

表1 DVT相关的临床危险因素Table 1 Related clinical risk factors of DVT

2008年美国胸科协会颁布抗栓治疗指南 (第8版)，成为DVT防治循证医学上的里程碑，已为临床工作者广为接受，详见表2。

4 骨科临床实践对DVT的影响

4.1 围术期补液对凝血系统的影响Martin等［15］通过血栓弹力图比较乳酸钠林格注射液 (LR)、6%羟乙基淀粉平衡盐溶液 (HS-BS)、6%羟乙基淀粉生理盐水溶液 (HS-NS)对凝血系统的影响，发现术中应用LR的患者手术结束时表现为高凝状态，并持续一段时间;应用HS-NS的患者表现为低凝状态，术后即减弱;应用HS-BS的患者无明显的凝血系统改变。另外，不同分子质量的羟乙基淀粉制剂对凝血系统的影响有明显差别，高分子羟乙基淀粉对凝血系统的不良反应远高于中分子和低分子羟乙基淀粉［16］。王卓强等［17］研究显示，采用晶体液低浓度稀释血液时可加快血液凝固，中等量稀释无明显影响，高浓度稀释则抑制血液凝固过程。但目前对血液稀释时机体耐受的最低限度，减少围术期异体输血量及各种液体的理化性质与用量对机体凝血机制的影响尚无统一标准。

4.2 止血带 止血带在骨科手术历史中应用久远，而关于其是否引起DVT也持续存在争议。1983年 Angus等［18］通过对照试验发现，术中是否应用止血带与DVT发生率无关。Alcelik等［19］通过循证医学的方法证明，TKA患者应用止血带后一些小的并发症发生率相对增高，而手术时间、术中出血量、DVT发生率与未应用止血带者无明显差异。但最近一项基于MEDLINE、EMBase等数据库的 Meta分析对应用止血带的安全性进行探讨［20］，共纳入1 159例TKA患者，结果显示，应用止血带可以减少患者术中出血量，但不能减少总出血量和输血量，不能减少住院时间，不能改善TKA术后膝关节的功能恢复，且增加了DVT、切口感染和血肿、膝关节淤斑的发生率，还可引起膝关节肿胀和骨痛，提示应尽量减少止血带在TKA中的应用。有研究显示，止血带的应用激活了手术下肢局部的凝血和纤溶系统，释放止血带时可引起循环系统性的凝血和纤溶改变［21-22］。

4.3 麻醉 1991年 Sharrock等［23］报道，硬膜外麻醉较全麻可以降低THA患者DVT发生率;而1997年其进行的另一项研究发现，硬膜外麻醉与全麻相比，TKA患者DVT和纤溶亢进发生率无明显差异［24］。新兴的区域阻滞麻醉技术，包括连续腰丛阻滞、持续股神经骶神经阻滞等，可以降低术后DVT发生率及脑部、肺部血栓病情恶化的风险，减少总出血量［25］。另外，持续外周神经阻滞在控制术后疼痛方面显示了很好的有效性和安全性，减少了阿片类药物的应用，患者能够早期康复，满意度也高，越来越受到外科医师的青睐，但该阻滞方法技术要求较高，在基层推广有一定难度。

5 卧床

骨科患者术后需长期卧床，运动水平显著下降，人体在制动一段时间后下肢静脉的血流速度明显降低，存在血液淤滞状态，易发生血栓。研究发现，下肢位置改变可能与血栓形成有关，髋关节屈曲90°时腿部静脉血液回流量最大［26］。

6 诊断

6.1 临床表现 典型的DVT表现为下肢弥漫性肿胀、疼痛，而临床实践中约56%的患者缺乏典型表现，单纯依靠临床表现进行诊断可靠性较差［27］。

6.2 筛查实验 常用的筛查方法为D-D二聚体检测。D-D二聚体为纤维蛋白的降解产物，80%的DVT患者D-D二聚体水平升高，该方法检测速度快，但准确度不高。

6.3 确诊检查

6.3.1 静脉造影 静脉造影是诊断DVT的“金标准”，但有一定的创伤性，检查过程中患者会产生疼痛，且存在造影剂栓塞和造影剂过敏等风险，限制了其应用［27］。

6.3.2 超声检查 压力超声安全性和敏感性较好，可以发现97%的下肢近端血栓和75%的小腿部血栓，且为非侵袭性，是较好的诊断 DVT的方法［28-30］。Sasaki等［31］通过超声方法证实，DVT患者下肢静脉血液流速显著低于无DVT的患者，对于不伴有疼痛和主动踝部背伸困难的患者，超声检查可作为一种简单易行的筛查方法。

6.3.3 CT 造影 CT 造影具有很高的敏感性和特异性，诊断价值较高，但患者检查时要承受较大的放射量，与超声检查相比，其诊断准确率无明显差异，应用价值有限。

6.3.4 MRI MRI是最好的非侵袭性检查手段，具有很高的敏感性，但价格昂贵，其效价比在降到合理水平之前不会被广泛应用。

7 预防

7.1 物理预防

7.1.1 弹力袜 人们很早就注意到弹力袜对住院患者预防DVT的有效性，目前已在临床广泛应用。研究证实，弹力袜作为综合预防的基本措施可以达到更好的预防效果［32-33］。

7.1.2 足底泵 Warwick 等［34］进行的一项病例对照研究显示，足底泵组静脉造影DVT发生率为54%(48/89)，低于低分子肝素组的58% (57/99)，提示足底泵可以降低DVT发生率，与低分子肝素预防效果相似。

7.1.3 间歇式气压泵 间歇式气压泵作为一种机械性预防，在降低DVT和下肢术后肿胀发生率等方面效果较好［35］，尤其适用于老年手术人群，因其主动单纯肌肉运动对增加下肢血流的依从性较弱［36］，间歇加压装置改善下肢静脉血流量和静脉血液流速效果显著，同时减少了术后引流量，降低了大腿肿胀发生率［37］。

7.1.4 电刺激仪 电刺激仪通过诱导下肢肌泵的作用来改善腿部血液循环状态，与连续下肢加压装置相比，不改变总外周阻力，在预防DVT、PTE方面显示出更好的保护作用［35］。Broderick 等［38］研究显示，DVT患者应用电刺激仪后最大静脉血液流速增加了200%，平均静脉血液流速增加了60%，血流量增加了60%，且患者耐受性良好，据此认为电刺激仪可作为一种安全的DVT预防措施。

7.1.5 主动功能锻炼 主动活动可显著降低 DVT 发生风险［39］。Sochart等［40］对比下肢主被动活动对下肢血流变化的影响，发现踝的主动背伸、跖屈及各向的复合运动较被动活动峰值流速和平均流速更高。

7.2 药物预防 临床常用的抗凝药物主要有三类:维生素K拮抗剂，如华法林;肝素类，如普通肝素和低分子肝素;新型抗凝药，主要是针对单个凝血因子的作用，如直接凝血酶抑制剂、Va因子/组织因子 (FVa/TF)复合物抑制剂和Xa因子(FXa)抑制剂等。

7.2.1 华法林 华法林的药动学很不稳定，其作用机制是修饰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的N末端氨基酸残基，进而影响这些凝血因子的合成。但其临床应用时需要每日注射并进行出凝血常规监测，维持国际标准化比值 (INR)2～3以防发生较严重的不良反应，应用受到很大限制［41］。

7.2.2 肝素类药物 肝素通过增强抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ)、因子Ⅹa活性并灭活因子Ⅸa而产生抗凝效应，其预防DVT的效果较华法林好，但需要监测活化部分凝血酶时间 (APTT) 等［42-43］。肝素生物活性不一，仅低分子肝素的1/3有较强的抗凝作用，高分子肝素易导致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，所以临床应用有一定限制。目前临床应用较多的是低分子肝素钠 (钙)。

7.2.3 新型抗凝药 凝血酶形成是凝血过程的中心环节，凝血酶抑制剂主要有比伐卢定及来匹卢定、阿加曲班、美拉加群等，一般通过静脉滴注或注射给药，大部分需监测APTT，且对肝肾功能有一定损伤［44］，临床应用相对较少。选择性凝血因子抑制剂已成为近年研究的热点，如直接FXa抑制剂Rivaroxaban，具有以往抗凝药物同等效力和安全性，可口服，治疗安全窗口宽，是较好的抗凝药物的新选择［45］。

表2 美国胸科医师协会抗栓治疗指南 (第8版)Table 2 Guidelines on prophylaxis of deep vein thrombosis(8th ed，ACCP)

表4 人工关节置换术后患者发生DVT的危险因素评估Table 4 Evaluation of risk factors for DVT in patients undergoing arthroplasty

7.2.4 使用抗凝药物存在的争议 尽管低分子肝素制剂是目前预防全关节置换术后DVT最有效的药物，但患者发生大出血和有临床意义的出血事件的概率较高，为3%～5%。最新的Xa因子和凝血酶抑制剂有相同或更高的出血事件发生率［46］。临床上有明显症状的DVT和严重PTE发生率很低，有确切的证据表明抗凝药物降低了DVT等的发生率，但在一些情况下抗凝药物的作用被出血等负面事件所抵消［47］;在血友病患者中也有DVT和PTE的案例报道［48］。说明使用单一抗凝药物预防DVT远远不够。一些机械性的预防措施因对Virchow三要素均有良好的干预作用而越来越受到重视。Yokote等［49］通过对日本THA术后患者应用系统的机械性预防措施，证实其预防DVT安全有效。Tasker等［50］指出，低分子肝素和安慰剂在降低致命性PTE和总死亡率上无显著差异;Muñoz-Torrero 等［51］对 16 199 例骨科手术患者进行观察，发现应用低分子肝素术后1～7 d致死性PTE和致死性出血的发生率相似，而术后8～90 d致死性出血的发生率高于致致死性PTE。综合考虑，对DVT的药物预防应采取科学客观的态度。

8 早期预测

目前临床应用较广的是Wells评分量表［52］，该量表通过将临床情况量化，以总分≥2分表示可能会发生DVT，＜2分表示不太可能发生DVT，患者两侧下肢均有症状时，选择症状重的一侧进行测量，详见表3。

表3 Wells评分量表Table 3 Wells rating scale

9 小结

近年来关于DVT危险因素的研究越来越全面和深入，Zhu等［53］研究认为，在骨科大手术围术期进行血液流变学和血浆D-D二聚体检测，能较好地反映患者的血液高凝状态和高黏滞综合征，同时结合彩色超声多普勒血流探测仪检查有利于早期诊断。吴芳丽等［54］应用多因素相关分析的方法建立关于年龄、BMI、是否伴发高血压、冠心病、高纤维蛋白原 (fibrinogen，Fbg)血症、D-D二聚体的Logistic回归方程，以预测DVT的发生风险，结果发现，高Fbg血症、肥胖、伴发高血压或冠心病是DVT形成的独立危险因素 (见表4)。Mont等［55］通过多因素相关分析并建立DVT发生风险的预测模型，提出纤溶酶原激活因子抑制物活性、Russell蝰蛇毒时间、凝血酶原时间 (PT)和胆固醇水平对DVT最具预测性，应用这4项中任一项进行筛查实验，其敏感性、阴性预测值均为100%，可有效指导DVT患者使用抗凝药物进行治疗。

总之，DVT的防治涉及多个方面，其发病风险的准确评估和早期及时的预防措施尤其重要，骨科手术患者围术期应维持平稳的内环境，重视基础的机械性预防措施，合理地选用抗凝药物，以降低DVT发生风险。

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