塞来昔布胶囊处方工艺研究

史红霞 曹晓琳

塞来昔布胶囊处方工艺研究

史红霞 曹晓琳

目的 筛选塞来昔布胶囊的最佳处方组成。方法 结合塞来昔布原料的性质以辅料中的乳糖、SDS、硬脂酸镁进行考察, 每个辅料取3 个水平, 用正交表安排试验, 以塞来昔布胶囊的溶出度为主要考察指标, 以颗粒流动性和外观为参照指标, 进行正交试验。结果 辅料中影响胶囊溶出度的主要因素是十二烷基硫酸钠, 最佳处方组成为乳糖55 g, 十二烷基硫酸钠8 g, 交联羧甲基纤维素钠5.0 g, 硬脂酸镁 1.5 g, 采用该处方及工艺制得的塞来昔布胶囊体外溶出试验较好, 成品质量稳定、符合标准要求。结论 塞来昔布处方、工艺简单可行, 适合产业化。

塞来昔布胶囊；处方工艺；正交实验；溶出度

塞来昔布是昔布类非甾体抗炎药, 是具有特异性抑制环氧化酶-2独特作用机制的新一代化合物, 为白色至类白色结晶性粉末, 在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亚砜中易溶, 在水中几乎不溶［1］。适用于骨关节炎、类风湿关节炎的治疗及家族性腺瘤息肉的辅助治疗, 1998年获准在美国上市。2000年9月, 获准在中国上市。江苏正大清江制药对该品种进行了立项研究, 该研究主要以溶出度为考察指标, 以颗粒流动性和外观为参照指标, 以正交试验法筛选其处方组成, 并确定其生产工艺［2］。

1 仪器和材料

Flexar高效液相色谱仪；RCZ-8A药物溶出仪；AB135-S电子天平；塞来昔布(自制, 批号：20110718)；乳糖(上海礼安)；十二烷基硫酸钠(安徽山河药用辅料)；交联羧甲基纤维素钠(安徽山河药用辅料)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料)。

2 实验方法与结果

2.1 实验设计 翻阅相关文献资料了解了塞来昔布为疏水性物料, 水中溶解性极差, 因此考虑选择溶解度较好的辅料进行多次的预实验, 以溶出度为主要指标, 优选出乳糖(A)、十二烷基硫酸钠(B)、硬脂酸镁(C)为主要考察对象, 采用正交试验设计L9(33)对以上三因素在不同水平下进行筛选,见表1(每个处方的原料和交联羧甲基纤维素钠的组成恒定不变)。

表1 因素水平表(g/1000粒)

2.2 塞来昔布胶囊制备 塞来昔布加120目筛粉碎、乳糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛备用。分别称取处方量的原料和辅料过60目筛充分混合均匀, 加入2%的聚维酮K-30浆制成适宜的软材, 30目筛制粒, 60℃热风循环烘箱干燥, 30目筛整粒, 按处方规定量加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀得颗粒。化验含量后确定装量；灌装胶囊, 控制粒重；测溶出度与含量。

2.3 正交试验结果

2.3.1 溶出度的测定方法及试验结果 取本品, 照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法), 以含1%十二烷基硫酸的水溶液1000 ml为溶出介质, 转速为50转/ min, 依法操作, 45 min时取溶液适量, 滤过, 分别精密量取续滤液适量, 用流动相溶解稀释成每1 ml中约含0.1 mg的溶液, 作为供试品溶液；另取塞来昔布对照品适量, 加流动相溶解稀释制成每1 ml含0.1 mg的溶液, 作为对照溶液, 依法测定, 计算出每粒中塞来昔布的溶出量, 限度均应为标示量的75%。按正交设计进行试验, 并对各个样品的溶出度、外观和颗粒流动性进行综合分析, 试验结果见表2。

由表 2可知, 影响塞来昔布溶出度的主要因素是十二烷基硫酸钠(B), 其次是硬脂酸镁(C), 乳糖(A)基本无影响。

2.3.2 方差分析 按照表2的正交试验结果, 进行方差分析, 结果见表3, 由表3 可知十二烷基硫酸钠对塞来昔布胶囊的溶出度有显著地影响, 乳糖和硬脂酸镁对塞来昔布胶囊的溶出结果无显著影响［3］。根据极差分析, 同时结合颗粒流动性和外观指标, 确定塞来昔布胶囊的最佳处方为A2B3C2(乳糖55 g, 十二烷基硫酸钠8 g, 硬脂酸镁 1.5 g)。

表2 正交试验结果

表3 方差分析结果

2.3.3 重现性试验 按照筛选的处方制备6批样品, 参照塞来昔布胶囊质量标准进行检测, 结果列表如下。

六批溶出度平均值为：96.97%

由上表可见按照新处方生产的样品溶出度都较高, 45 min溶出都在90%以上, 而且生产顺利、产品质量稳定, 其它各项指标均符合质量标准要求

3 讨论

按照正交试验筛选的处方重现性较好, 质量稳定。试验时重点考察溶出度, 筛选结果显示十二烷基硫酸钠对塞来昔布胶囊的溶出度有显著性影响, 所以在保证产品质量的前提下, 处方中应适当使用增溶剂十二烷基硫酸钠。润滑剂硬脂酸镁和填充剂乳糖对溶出度影响不明显［4］。按照优选的处方进行多批工业化生产, 溶出度较高, 而且产品质量稳定, 各项指标均符合要求, 可见该制备工艺简单易行, 适合产业化［5］。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部).北京:中国医药科技出版社, 2010版:附录XC.

［2］ 毕殿洲.药剂学.第4版.北京:人民卫生出版社, 1999.

［3］ 刘定远.医药数理统计方法.第3版.北京:人民卫生出版社, 2006.

［4］ 李捷玮, 刘吉祥.常用药物辅料手册.北京:第二军医大学出版社, 2000.

［5］ 刘葵.阿那曲唑片的处方筛选和质量考察.中国药业, 2005 , 14(6):56-57.

223001 淮安, 江苏正大清江制药有限公司(史红霞)；南通精华制药股份有限公司(曹晓琳)