206例非酒精性脂肪性肝炎患者的临床特点分析

常彬霞，霍丹丹，孙颖，滕光菊，赵军，张伟，邹正升，李保森

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fat liver disease，NAFLD)是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人的患病率达到20%～33%，其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝硬化分别占到10%～20%和2%～3%[1-5]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年来亚洲国家NAFLD增长迅速且发病呈低龄化趋势，中国的上海﹑广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率已达到15%左右[6-7]。NASH是NAFLD的一个亚型，其特征为肝脂肪变性﹑肝损伤和炎症共存。本文对解放军302医院2008年5月－2011年12月住院行肝穿刺术的206例NASH患者的临床特点进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 206例NASH患者均为2008年5月－2011年12月解放军302医院收治的经肝组织学检查确诊的病例，其中男性160例(77.7%)，女性46例(22.3%)，汉族200例(97.1%)，蒙古族1例(0.5%)，回族2例(1.0%)，满族1例(0.5%)，朝鲜族1例(0.5%)，藏族1例(0.5%)，年龄2～62(29.9±14.0)岁，体重5～124(73.2±16.8)kg，身高86～190(166.5±13.9)cm，收缩压125.0±11.2mmHg，舒张压78.4±9.3mmHg。除外病毒性肝炎﹑药物性肝病﹑全胃肠外营养﹑肝豆状核变性﹑自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病，其中32例(15.5%)有饮酒史，但饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性＜70g/周)。

1.2 NASH的临床诊断标准 参照非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[8]。

1.3 实验室检查 血液生化指标采用AU-5400全自动生化分析仪(Olympus，日本)检测，血常规应用XE-2100全血细胞分析仪(希康美森，日本)检测，肝纤维化四项采用发光免疫法(源德生物，GETLIA-962)检测。主要检测指标包括：白蛋白(ALB)﹑球蛋白(GLO)﹑总胆红素(TBIL)﹑直接胆红素(DBIL)﹑丙氨酸转氨酶(ALT)﹑天冬氨酸转氨酶(AST)﹑AST与ALT之比(S/L)﹑碱性磷酸酶(ALP)﹑γ-谷氨酰转肽酶(GGT)﹑总胆酸(TBA)﹑胆碱酯酶(CHE)﹑葡萄糖(GLU)﹑铁(Fe)﹑总胆固醇(TC)﹑甘油三酯(TG)﹑乳酸脱氢酶(LDH)﹑尿酸(UA)，凝血酶原时间(PT)，凝血酶原活动度(PA)，γ-球蛋白电泳(γ-EP)，白细胞(WBC)，红细胞(RBC)，血红蛋白(HGB)，平均红细胞体积(MCV)，血小板(PLT)，血小板分布宽度(RDW)，糖化血红蛋白(HbA1c)，高密度脂蛋白(HDLC)，低密度脂蛋白(LDLC)，脂蛋白a(LPa)，载脂蛋白A(ApoA)，载脂蛋白B(ApoB)。透明质酸(HA)，层黏连蛋白(LN)，Ⅳ型胶原(IV-COL)，Ⅲ型前胶原(PCⅢ)。

1.4 肝组织学检查 采用1s快速肝穿活检术或超声引导下肝穿刺活检术取得肝组织。肝穿组织经4%中性甲醛液固定，石蜡包埋，连续切片，片厚4μm，行HE染色﹑Gordon-Sweet 法网状纤维染色﹑Masson三色染色以及免疫组化染色，由富有经验的病理科医生于光镜下观察评估。病理学诊断参照非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[8]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD法；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 合并症及临床症状 206例NASH患者中，10例(4.9%)合并高血压，7例(3.4%)合并糖尿病，121例(58.7%)存在血脂代谢异常。从临床症状上看，42例(20.4%)伴有乏力，2例(1.0%)伴有消化不良，24例(11.7%)伴有肝区隐痛，12例(5.8%)伴有食欲减退，7例(3.4%)伴有恶心，5例(2.4%)伴有皮肤巩膜黄染。

2.2 肝组织病理学结果 206例NASH患者中，13例(6.3%)脂肪变性程度＜5%(F0)，35例(17.0%)轻度脂肪变性(F1)，85例(41.3%)中度脂肪变性(F2)，73例(35.4%)重度脂肪变性(F3)。201例进行肝组织炎症分期的患者中，G0为2例(1.0%)，G1为165例(82.1%)，G2为33例(16.4%)，G3为1例(0.5%)；201例进行肝组织纤维化分级的患者中，S0为16例(8.0%)，S1为118例(58.7%)，S2为46例(22.9%)，S3为19例(9.5%)，S4为2例(1.0%)。大泡性肝细胞脂肪变35例(17.0%)，小泡性肝细胞脂肪变4例(1.9%)，混合性肝细胞脂肪变129例(62.6%)，另38例未描述脂肪变性性状；85例(41.3%)无肝细胞气球样变，108例(52.4%)伴有肝细胞气球样变，13例病理未就此作出描述；100例(48.5%)存在点灶状坏死，94例(45.6%)有凋亡小体，1例(0.5%)有桥接坏死，78例(37.9%)存在局灶性炎症，86例(41.7%)存在窦周炎，71例(34.5%)存在窦周纤维化，141例(68.5%)存在汇管区扩大，49例(23.8%)伴纤维间隔形成，8例(3.9%)存在界面炎。

Item Value Item Value WBC(×109/L) 6.52±1.59 TBIL(μmol/L) 15.32±11.99 RBC(×1012/L) 4.98±0.46 ALB(g/L) 44.56±3.49 HGB(g/L) 148.3±14.8 CHE(U/L) 9027±1972 MCV(fl) 87.73±4.24 rEP(%) 14.66±2.86 PLT(×109/L) 227.5±61.5 TC(mmol/L) 4.80±0.97 PTS(s) 11.13±0.84 TG(mmol/L) 2.15±1.88 PTA(%) 103.4±12.4 GLU(mmol/L) 5.10±0.82 ALT(U/L) 123.7±100.7 HDLC(mmol/L) 1.05±0.34 AST(U/L) 63.9±43.9 LDLC(mmol/L) 3.25±0.73 AST/ALT 0.61±0.31 HA(μg/L) 91.52±51.3 ALP(U/L) 123.3±88.5 PCIII(μg/L) 10.59±15.82 GGT(U/L) 88.12±84.98 IVC(μg/L) 71.23±53.45 DBIL(μmol/L) 5.34±7.14 LN(μg/L) 57.08±81.66

2.3 实验室检查结果 206例患者主要检验指标见表1，在各项指标中，以ALT﹑AST异常最为常见，其中177例(85.9%)ALT异常，133例(64.6%)AST异常。

2.4 体重指数(BMI)及代谢综合征情况 统计完全的152例NASH患者BMI值为25.94±4.38kg/cm2。其中，26例(17.1%)体重正常，29例(19.1%)超重，72例(47.4%)I度肥胖，25例(16.4%)Ⅱ度肥胖。根据2005年国际糖尿病联盟标准[9-10]对统计完全的156例NASH患者判断是否存在代谢综合征，结果表明，38例(24.4%)存在代谢综合征，118例(75.6%)不存在代谢综合征。

2.5 超声与病理符合程度 206例患者中有196例行腹部超声检查，其中172例(87.8%)存在不同程度脂肪肝，24例(12.2%)未提示存在脂肪肝。196例行腹部超声检查的患者中，经肝穿检查提示12例(6.1%)脂肪变性程度＜5%，即为F0，其余184例存在不同程度脂肪变性(表2)。χ2检验结果χ2=68.033，P=0.000，即腹部超声与肝穿病理对脂肪变性程度的判断存在统计学差异。

表2 NASH患者肝脏脂肪变性程度的构成情况(例)Tab.2 Degree of steatosis of liver in NASH patients (case)

2.6 NAFLD活动度积分(NAS)对NASH的诊断意义 参照非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[8]，根据肝细胞脂肪变﹑小叶内炎症和肝细胞气球样变行NAS积分计算，NAS＜3分可排除NASH，NAS＞4分可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能[11]。206例患者中有177例进行NAS评分，其中，NAS＜3分者15例，占8.5%；3分≤NAS≤4分者97例，占54.8%；NAS＞4分者65例，占36.7%。

2.7 不同纤维化程度NASH患者NAS积分比较纤维化程度S0﹑S1﹑S2﹑S3的NASH患者，其NAS积分分别为3.36±1.34﹑3.76±1.26﹑5.00±1.26﹑5.50±1.15，ANOVA分析表明，不同纤维化程度的NASH患者NAS积分存在统计学差异，即NAS积分越高，纤维化程度越重(P＜0.01)。

3 讨 论

NAFLD是伴随转氨酶水平升高的肝细胞脂肪变性的最常见原因，存在于2.8%～5.5%的人群中[12]，而NASH是NAFLD的进展期表现，可发展至肝硬化甚至肝癌。但多数NASH患者无临床表现，仅在进行常规实验室或影像学检查时偶然发现，其风险因子包括肥胖﹑糖尿病﹑胰岛素抵抗﹑血脂代谢紊乱和高血压[13-15]。本文对206例NASH患者进行回顾性分析发现，常见的临床症状包括乏力(20.4%)，肝区隐痛(11.7%)，食欲减退(5.8%)，恶心(3.4%)，皮肤巩膜黄染(2.4%)，消化不良(1.0%)，但这些症状并非NASH患者所特有，且与疾病的严重程度不成正比。

本研究结果显示，在NASH患者的各项检验指标中，以ALT﹑AST异常最为常见，其他检验指标基本正常。NASH患者ALT值为123.7±100.7U/L，AST值为63.9±43.9U/L，AST/ALT为0.61±0.31，与文献报道接近。虽然血清转氨酶水平的升高程度与发生NASH的可能性高度相关，但是并非NAFLD或NASH患者都伴有转氨酶升高，因此不能将其作为临床诊断的独立筛选工具[16-17]。

NAFLD被认为是代谢综合征的肝外表现，但并非NAFLD患者都同时存在代谢综合征。Hamaguchi等[18]对11 714名健康日本人进行的调查研究表明，在诊断为NAFLD的个体中，仅21%～33%同时被诊断为代谢综合征，且NAFLD患者代谢综合征发病率低的原因，是代谢综合征的诊断标准不够有效。另外一些研究提示，NAFLD患者代谢综合征的发生率为17%～36%[19-21]。NASH是NAFLD的进展期表现，本文数据表明NASH患者中仅有24.4%存在代谢综合征，17.1%体重正常，与文献报道接近，说明NASH患者中代谢综合征的发生率并未升高。

肝穿被认为是诊断NAFLD或NASH的金标准，但由于其为侵袭性操作，存在潜在的严重并发症，如内出血﹑腹膜炎﹑血肿﹑感染﹑气胸等，使其应用受限，且不宜作为筛选标准。核磁共振可确定非常少量的肝内脂肪聚积[22]，但因价格昂贵，且需静脉对照，较难普及。目前应用较为广泛的腹部超声具有费用低﹑安全﹑不需静脉对照等优点，可作为一种初步评估肝脏脂肪变性的选择[23]。对于两个肝叶脂肪变性浸润达30%以上的患者，其敏感性可达60%～95%，特异性可达77%～100%[22]。本文196例行腹部超声检查的NASH患者中，有172例(87.8%)显示存在不同程度的脂肪肝，仅24例(12.2%)未提示存在脂肪肝。统计学分析表明，腹部超声与肝穿病理对脂肪变性程度的判断存在统计学差异。但是肝穿需要对1/50 000的肝脏进行组织学分析[24]，抽样变异是其缺点之一。脂肪肝患者脂肪沉积的分布可能多种多样，因此单个的肝脏活检尚不能代表整个肝脏的疾病情况[25]。

NAS积分对NAFLD的病理学诊断参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南常规进行[9-11]，其设计目的主要是为了获取治疗引起的组织学变化，但不应用于NASH诊断。本文对177例NASH患者进行了NAS评分，其中8.5%的患者NAS＜3分，36.7%的患者NAS＞4分，54.8%介于二者之间，NAS积分越高，纤维化程度越重。此外，本研究中纤维化程度达到S3及S4的患者比例为10.2%，应引起临床医生及患者本人的高度重视。

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