黑升麻提取物治疗围绝经期骨质疏松患者的疗效

刘 颖 陈中沛 邓武权 姜友昭 吴绮楠 陈 兵 王富华

(第三军医大学第一附属医院内分泌科，重庆 400038)

替勃龙通过和骨骼雌激素受体相互作用，刺激雌激素受体降低破骨细胞活性，保持骨吸收和骨形成间的平衡，多项研究显示其对于围绝经期骨质疏松有显著改善，可改善趾骨、股骨颈、腰椎和髋骨的骨密度(BMD)，减少病理性骨折发生，但由于其对子宫内膜和乳腺的不良反应限制了在临床方面的应用〔1，2〕。研究证明黑升麻提取物可显著改善围绝经期内分泌激素紊乱，改善围绝经期症状，从而达到对多种围绝经期相关疾病的有效防治，其作用机制与替勃龙类似，均为激活雌激素受体〔3〕，但应用于围绝经期骨质疏松目前尚无报道。作者通过在围绝经期骨质疏松的患者中应用黑升麻提取物(商品名:莉芙敏)，观察患者的BMD、雌二醇和血骨形成指标骨源性碱性磷酸酶(BALP)、骨吸收指标血Ⅰ型胶原C端肽(CTX)的变化，为其在临床围绝经期骨质疏松中的应用提供新证据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2009～2012年在我院内分泌科门诊和住院的87例围绝经期骨质疏松患者。入选标准:(1)BMD T值绝对值(│T│)≥2.5;(2)年龄 50～75岁，血压 ＜140/90 mmHg;(3)围绝经期女性(40岁至月经停止后1年以内，性激素6项:雌二醇＜24 pg/ml或 FSH＞10 IU/L，FSH/LH＞1)。排除标准:合并高血压、糖尿病、脑血管意外;严重感染;严重肝肾疾患及心功能不全;妊娠和哺乳期妇女;其他原因无法合作或不愿合作者。随机分为两组:以随机数字表进行随机分组，替勃龙治疗组42例，黑升麻治疗组45例。记录其年龄、性别、病程，以及入选时的BMD和BALP、CTX。BMD测定采用双能X线吸收法(Luner美国)检测腰椎1～4和左股骨骨密度，以│T│≥2.5作为骨质疏松的判断标准;雌二醇检测由我院检验中心检测，采用ELISA法，试剂由美国Reagen公司提供;骨代谢指标由我院检验中心检测，检测试剂由北京荣志达有限公司提供:血清BALP、CTX水平。两组病人基线年龄、病程、骨密度、雌二醇和骨代谢指标经统计学处理，无显著差异(P＞0.05)。

1.2 治疗 两组病人均给予钙剂、骨化三醇、降钙素治疗(鼻喷剂或针剂)、必要时联用磷酸盐制剂等基础治疗。替勃龙治疗组给予基础治疗外，加用替勃龙片(南京欧加农制药有限公司，注册证号 YBH13052004，2.5 mg，1次/d)，黑升麻治疗组除进行基础治疗外，再给予黑升麻提取物(莉芙敏片，德国夏菩天然药物制药公司，注册证号Z20080002，0.28 g，2次/d)。两组患者观察时间为6个月。

1.3 指标检测 两组患者治疗前和治疗后第6个月分别测定:①BMD;②雌二醇;③骨代谢指标。

1.4 不良反应 观察有无异常症状、体征，各项常规和生化指标、心电图、出凝血时间改变，子宫内膜厚度、乳腺体层厚度改变。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计量数据采用x±s表示，计量资料比较采用t检验或协方差分析，计数资料组间比较采用列表χ2检验。

2 结果

2.1 两组BMD变化 两组治疗后│T│均较治疗前有所降低(P＜0.05，表1)，雌二醇较治疗前有所上升(P＜0.05)，两组治疗后│T│水平相比无明显差异(P＞0.05)，两组治疗后雌二醇水平相比无明显差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组骨代谢指标结果 两组治疗后BALP、CTX均较治疗前有所降低(P＜0.05)，两组治疗后相比无明显差异(P＞0.05)。见表2。

2.3 不良反应 治疗过程中患者均未诉特殊不适，无异常症状体征出现，各项常规和生化指标正常，心电图和出凝血时间无异常改变。各组子宫内膜厚度、乳腺体层厚度与治疗前无显著差异(P＞0.05)。

表1 两组治疗前后│T│比较(x±s)

表2 两组骨代谢指标结果(x±s)

3 讨论

多种原因所导致的破骨细胞活性超过成骨细胞，骨转换加速，骨小梁的骨质丢失明显增多是原发性骨质疏松发生的主要危险因素，雌激素可刺激成骨细胞，抑制破骨细胞，制造骨基质。女性绝经后长期的雌激素缺乏和激素内分泌紊乱会进一步使成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增强，使骨形成减少，骨吸收增加，从而导致骨质疏松，这也是老年女性骨质疏松高发的最主要原因〔4〕。因此，改善骨骼雌激素受体活性是治疗围绝经期骨质疏松的关键。

黑升麻作为一种天然植物药在欧美的应用已超过2个世纪，其提取物有效成分为萜烯糖苷〔5〕，其提取物可有效缓解围绝经期的各种症状如潮热、精神症状和阴道萎缩〔6〕，多项研究显示，黑升麻提取物可有效增加围绝经期妇女雌二醇浓度，改善其临床症状，动物实验发现，黑升麻提取物能促进卵巢切除小鼠成骨细胞增加和破骨细胞减少，也能说明其可能具有骨保护作用〔7，8〕，我们的试验进一步发现，莉芙敏应用于绝经后骨质疏松患者可增加围绝经期骨质疏松患者的骨密度，升高其雌二醇浓度，BALP是成骨细胞主要的表型标志物，在莉芙敏治疗后围绝经期骨质疏松患者的BALP得到了显著的上升，提示其成骨细胞活性得到了有效的提高，而CTX是反映骨吸收的特异指标，在莉芙敏治疗后围绝经期骨质疏松患者的CTX得到了显著的下降，提示骨吸收得到了有效的抑制，以上临床效果均不劣于在治疗围绝经期骨质疏松疗效方面已得到临床公认的替勃龙。在安全性方面，在对乳腺癌细胞MCF-7的实验中发现，黑升麻提取物可拮抗雌激素的增殖作用，另有研究显示，黑升麻提取物并不导致绝经后妇女子宫内膜厚度增加〔9〕，说明黑升麻提取物在雌激素受体的激活方面是有选择性的，其并不激活子宫和乳腺的雌激素受体〔10〕，这和本实验结果一致。

综上所述，黑升麻提取物可能通过激活骨骼雌激素受体，增加雌二醇浓度，提高骨合成，减少骨吸收，从而有效提高围绝经期骨质疏松患者的骨密度。

1 Kloosterboer HJ.Historical milestones in the development of tibolone(Livial?)〔J〕.Climacteric，2011;14(6):609-21.

2 Huang KE.Menopause perspectives and treatment of Asian women〔J〕.Semin Reprod Med，2010;28(5):396-403.

3 Jacobsen DE，Melis RJ，Verhaar HJ，et al.Raloxifene and tibolone in elderly women:a randomized，double-blind，double-dummy，placebo-controlled trial〔J〕.J Am Med Dir Assoc，2012;13(2):189.e1-7.

4 Li-Yu J，Perez EC，Canete A，et al.Consensus statements on osteoporosis diagnosis，prevention，and management in the Philippines〔J〕.Int J Rheum Dis，2011;14(3):223-38.

5 Seidlova-Wuttke D，Eder N，Stahnke V，et al.Cimicifuga racemosa and its triterpene-saponins prevent the Metabolic Syndrome and deterioration of cartilage in the knee joint of ovariectomized rats by similar mechanisms〔J〕.Phytomedicine，2012;19(8-9):846-53.

6 Bebenek M，Kemmler W，von Stengel S，et al.Effect of exercise and Cimicifuga racemosa(CR BNO 1055)on bone mineral density，10-year coronary heart disease risk，and menopausal complaints:the randomized controlled Training and Cimicifuga racemosa Erlangen(TRACE)study〔J〕.Menopause，2010;17(4):791-800.

7 Ahn BS，Yang M，Jang H，et al.Evaluation of the antiosteoporotic potential of Cimicifuga heracleifolia in female mice〔J〕.Phytother Res，2012;26(5):663-8.

8 Kolios L，Schumann J，Sehmisch S，et al.Effects of Cimicifuga racemosa(Cimicifuga racemosa)and estrogen on metaphyseal fracture healing in the early stage of osteoporosis in ovariectomized rats〔J〕.Planta Med，2010;76(9):850-7.

9 Nappi RE，Malavasi B，Brundu B，et al.Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints:a randomized study versus low-dose transdermal estradiol〔J〕.Gynecol Endocrinol，2005;20(1):30-5.

10 Huntley A.The safety of Cimicifuga racemosa(Actaea racemosa，Cimicifuga racemosa)〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2004;3(6):615-23.