神经皮肤黑色素细胞增生伴原发颅内黑色素瘤

赵程程，姚 坤

(1.黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨150040;2.首都医科大学天坛医院 神经外科，北京100069)

神经皮肤黑色素细胞增生症(neurocutaneous melanosis，NCM)是一种罕见的先天性综合征，表现为具有先天巨大或多灶性黑色素细胞痣(Large congenital melanocytic naevi，LCMN)伴有脑膜的黑色素细胞增生，伴有或不伴有中枢神经系统黑色素瘤.单独发生的中枢系统黑色素瘤比较少见，常常是作为NCM的症状之一而出现，常发生固体团块占位和软脑膜播散，弥漫浸润在蛛网膜下腔[1].原发性颅内黑色素瘤常见的颅内部位包括鞍区、小脑、桥小脑角及松果体区[1－3].我们从外科手术、核磁、病理几方面讨论一个伴有颅内原发黑色素瘤的神经皮肤黑色素细胞增生症病例.

1 病例报告

患者，男性，44岁，2011年10月，因头疼间歇加重，右眼视力下降入院.2011年3月患者头部感到间断性钻痛，以右侧额顶为主，持续加重，同时感到右眼视力逐渐下降，于2011年5月在南昌市进贤医院行CT，提示右侧颞部皮下、右侧小脑、右侧桥脑异常信号，随后转诊南昌医科大学附属医院行MRI检查，因病情复杂2011年10月转入我院，入院以来患者头疼呈间隙性，右眼视力下降明显，无肢体抽搐，无意识丧失，无发热恶心呕吐，既往无其他部位黑色素瘤病史或手术史.体检如图1所示，耳后，面部及前胸皮肤大面积黑色素痣，右眼视力0.4，左眼视力1.0，神志清楚，四肢肌力和肌张力正常，无淋巴结肿胀，在右侧颈部X线胸片及腹部CT均未见异常.

图1 患者耳后，面部及前胸皮肤大面积黑色素痣

颅脑CT显示不均一的多发占位影:包括右侧小脑半球及右侧桥脑，枕大池，口咽部异常信号(图2A).MRI显示多个囊实性肿块，T1WI呈高信号影(图2B、C)，T2WI呈低信号影(图2D)，增强扫描肿块呈明显的不均匀强化(图2E、F).

根据影像和临床症状及体格检查初步考虑为脑内黑色素瘤，患者手术指征明确，采取右侧后颅凹开颅肿瘤切除术.全麻后将病人置于左侧卧位，Mayfield头架固定头位，常规消毒后经后正中行右拐切口，切口上界位于枕骨粗隆上1 cm，向外达乳突根部，切开白线见皮下层有黑色素斑，约4 cm，其皮下层及枕肌，骨膜均为黑色，向外一直延伸至乳突根部，剥离枕骨鳞部，牵开切口，充分暴露枕骨鳞部，外侧达枕髁;显露寰椎后弓，枕骨鳞部全部为黑色，颅骨钻四孔，铣刀铣开跨中线枕骨骨瓣，骨窗约7×6 cm，硬膜为均匀黑色，去除右侧寰椎后弓颅骨骨质，其尾侧皮质骨保留，寰椎骨质保持连续，硬膜张力不高，剪开硬膜，见硬膜全层均为黑色，小脑表面蛛网膜下腔均有黑染，中线位置硬膜有肿瘤附着，肿瘤黑色，边界清楚，似有包膜，与小脑皮质部分黏连，连同硬膜一起将肿瘤切除，肿瘤直径约1 cm，右侧横窦中央另有肿瘤，与硬膜附着，颜色黑色，无包膜，与周围小脑实质粘连，边界不清，质地较软，肿瘤直径约3 cm，将肿瘤实质切除后，将肿瘤及其附着硬膜一起切除，再探查右侧小脑延髓裂，见其中有黑色肿瘤，无包膜，边界不清，充满小脑延髓池及桥前池蛛网膜下腔，包绕右侧第7、8、9、10、11、12 颅神经，将肿瘤团块予以吸除，右侧第9、10、11颅神经结构保持完整，手术区域彻底止血，严密缝合切口，手术顺利，将头皮、皮下组织、颅骨、硬膜及肿瘤组织送活检.

图2 影像检查结果

病理:标本大体形态:送检头皮:灰白、黑色不整形组织一块，大小 1.5×1.5 ×1.3 cm.皮下组织:黑色破碎组织一堆，大小7×3.5×2 cm，切面黑色，质地硬.硬脑膜:灰白、黑色不整形组织3块，大小3×1.5×1.2 cm，切面黑色，质韧.右侧寰椎后弓颅骨:灰白色黑色不整形组织，3块，质硬，大小1.8×2×0.5 cm..中线部位肿瘤:黑色不整形组织一块，大小 1.6 ×1.2 ×0.8 cm，切面灰黑，质稍韧，全取.右侧横窦中央肿瘤:黑色碎组织一堆，大小3×2.5×1.2 cm，切面黑色，质地韧，局部切面灰黑.小脑延髓池肿瘤:黑色破碎组织一堆，大小1.5 ×1.2 ×0.4 cm，质稍韧.

镜下见三个部位肿瘤组织:肿瘤细胞均呈片状排列，细胞梭形、卵圆形，核仁明显嗜酸性，胞浆及间质中有大量黑色素颗粒沉积(图3A，3B)核分裂多见，血运丰富.送检的头皮及皮下组织镜下:大量黑色素细胞及色素沉着，皮下组织与表皮之间有一无色素条带，部分细胞轻度异型，考虑为先天性皮肤黑色素痣.送检的硬脑膜、枕外粗隆颅骨;镜下见硬脑膜、骨膜及部分骨小梁血管间隙可见黑色细胞及大量色素沉着.免疫组织化学:HMB45(+)(图3C)，S－100蛋白(+)(图3E)，波形蛋白(Vimentin)(+)(图3D)，神经特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)(+)(图3F)，上皮膜抗原(Epithelial Membrane Antigen，EMA)和胶质纤维酸性蛋白(Glial Fibrilary Acid Protein，GFAP)均阴性;病理诊断:颅内恶性黑色素瘤伴先天皮肤黑色素痣.

A、B—肿瘤组织镜下 瘤细胞呈片状排列，细胞梭形、卵圆形，核仁明显，胞浆及间质中有大量黑色素颗粒沉积 (A HE ×200;B HE×400);C:HMB45表达阳性免疫组化 ×400;D—Vimentin表达阳性免疫组化×400;E—S－100表达阳性免疫组化×400;F—NSE表达阳性 免疫组化×400

图3 术后病理检查结果

结合病理结果和影像及全身检查认为这是一例神经皮肤黑色素细胞增生症伴颅内多发恶性黑色素瘤.

术后15天患者出院.因为病灶较多，均为恶性黑色素瘤，建议术后转院化疗，注意复查，患者回当地并未进一步治疗，术后随访3个月患者死亡.

2 讨论

通常，在头部、颈部、背部等轴向位置，具有多发或单发巨大先天性皮肤黑色素痣的人患NCM风险很高[4].NCM是一种罕见的先天性疾病，以多发或单发的巨大皮肤黑色素痣和中枢神经系统黑色素细胞不同程度的增生为特征.第一例是由Rokitansky在1861诊断的[6].目前，对于发病原因并不十分清楚，一般认为是神经外胚层的发育异常[6].

目前，NCM的诊断标准应符合以下条件:1)出生时皮肤即见多处或大块的黑色素痣;2)任何皮肤黑色素痣均无恶性变表现;3)全身除皮肤和中枢神经系统外没有原发性恶性黑色素瘤[7].诊断时需要排除来自其他病灶如视网膜等原发病灶的转移，因为在脑内转移性肿瘤中，恶性黑色素瘤是仅次于肺癌和乳腺癌的第三大转移性恶性肿瘤[8].原发脑黑色素瘤的发病高峰期的平均年龄是29岁，男女发病率没有差异，但白人发病率较高[9].本例患者，45岁，自出生时即见皮肤有多处黑色斑块，发病前后无特殊变化，生长发育正常，无肢体抽搐，无意识丧失，无发热恶心呕吐，既往无其他部位黑色素瘤病史或手术史，除中枢神经系统由于肿瘤引起的头疼，视力下降外，发病前后无其他系统受累症状.结合患者临床表现及病理结果，符合神经皮肤黑色素细胞增生症的诊断.

已有资料证明脑的黑色素瘤常伴发NCM，本例发病年龄为45岁，以中枢神经系统症状为首发表现，皮肤黑痣无恶变，其他器官未见异常.NCM的中枢神经系统病变有两种类型，一种是可以弥漫渗透进入蛛网膜下腔，另一种也可以形成实质性肿块，多累及小脑幕前和幕下的软脑膜[10].形成实质性肿块的肿瘤通常恶性程度相对较高，具有显著的细胞多形性，核分裂，坏死和出血.一般认为NCM的中枢神经系统病变发生于起源自神经嵴的软脑膜黑色素细胞.黑色素细胞起源于胚胎神经嵴，在胚胎发育中进入表皮，并最终定位于基底膜上，在中枢脑膜相对脊髓和脑干具有较多的黑色素细胞.此病易发生脑膜浸润，沿蛛网膜播散，种植在脑内发生多发占位.HMB－45是黑色素肿瘤的免疫特异标志物，具有较高的特异性[11].此外，脑内黑色素瘤对Vimentin，S－100呈阳性反应，对细胞角蛋白(cytokeratin，CK)，GFAP 常呈阴性[12].本例中的肿瘤镜下见肿瘤细胞呈片状排列，肿瘤细胞密度高，细胞梭形、卵圆形，具有明显间变特征，核仁明显，胞浆及间质中有大量黑色素颗粒沉积，核分裂相多见.免疫组织化学显示 HMB45(+);S－100(+)，Vim(+)，NSE(+).结合病理形态和免疫组化诊断脑内恶性黑色素瘤.

典型的恶性黑色素瘤MRI呈短T 1短T 2信号，这是区别于颅内其他肿瘤的特征性改变，当然这些典型影像特征仅出现在不到一半的恶性黑色素瘤中，因为有时大量新鲜及陈旧出血经常会干扰引起影像改变[13－15].本例 MRI显示多个囊实性肿块，术中见肿瘤并无大量新鲜及陈旧出血，T1WI呈高信号影，T2WI呈低信号影，T1加权相呈明显的不均匀强化，符合典型黑色素瘤影像表现.

大部分中枢恶性黑色素瘤局部复发率较高，易于经蛛网膜下腔播散而致命，这种情况单纯手术不能彻底切除，所以通常预后较差[1].但是有人发现局灶形成团块占位的黑色素瘤病例肉眼全切后预后较好[16]，但这类文献也很难评估，因为这类病例有的可能应该属于黑色素细胞瘤，黑色素细胞瘤细胞相对细胞异型性较小，无坏死，无病理性核分裂，无浸润性生长，相对预后好.本例为恶性黑色素瘤，细胞异型性明显，核分裂象易见，浸润周围脑组织，蛛网膜下腔也弥漫浸润，病灶呈多发，虽然肉眼尽全切除肿块，但由于蛛网膜下腔弥漫浸润，与脑组织有黏连，预后仍很差，术后随访3个月后患者死亡.

对于颅内黑色素瘤除了外科手术外可以选择放疗、化疗和免疫治疗，但是所有疗效并没有确切依据.黑色素瘤对于放疗也极不敏感，所以首选治疗方法是外科手术切除.一般情况下颅内原发性恶性黑色素瘤患者平均存活只有5个月，结合手术，化疗和放疗也有长期生存的零星报告.我们的病人第一次发病时距本次入院手术已经7个月，右侧小脑半球及右侧桥脑，枕大池均出现肿瘤，与小脑等脑组织出现黏连，手术彻底切除难度很大，对于NCM病人一旦出现症状时应该尽早手术.此外，对于先天性巨大黑色素痣的患者应该注意早期全面检查，特别是中枢神经系统的检查，以排除NCM，一旦发现尽早治疗.

[1]ALLCUTT D，MICHOWIZ S，BECKER L，et al.Primary leptomeningeal melanoma:an unusually aggressive tumour in childhood[J].Neurosurgery，1993，32(5):721 －729.

[2]ENRIQUEZ R，EGBERT B，BULLOCK J.Primary malignant melanoma of the central nervous system.Pineal involvement in a patient with nevus of ota and multiple pigmented skin nevi[J].Arch Pathol，1973，95(6):392 －395.

[3]SALM R.Primary malignant melanoma of the cerebellum[J].Journal of Pathol and Bacteriol，1967，94(1):196 －200.

[4]DAVID M D，ORLOW S J，PROVOST N，et al.Neurocutaneous melanosis:clinical features of large congenital melanocytic nevi in patients with manifest central nervous system melanosis[J].Journal of the American Academy of Dermatology，1996，35(4):529－538.

[5]ROKITANSKY J.Ein ausgezeichneter Fall von Pigment Mal mit ausgebreiteter Pigmentierung der inneren Hirn und Ruchenmarkshaute[J].Allg Wien Med Z，1861，6:113 －116.

[6]KADONAGA J N，FRIEDEN I J.Neurocutaneous melanosis:definition and review of the literature[J].Journal of the American Academy of Dermatology，1991，24(5):747 －755.

[7]SANYAL S K，GUPTA A.Neurocutaneous melanosis:Criteria for diagnosis[J].Neurology India，2004，52(1):127.

[8]LAGERWAARD F J，LEVENDAG P C，NOWAK P J，et al.I-dentification of prognostic factors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients[J].International Journal Radiation Oncology Biology Physics，1999，43(4):795 －803.

[9]LEWIS M G.Melanoma and pigmentation of the leptomeninges in Ugandan Africans[J].Journal of Clinical Pathology，1969，22(2):183－186.

[10]GIBSON J B，BARROWS D，WEIR W P.Primary melanoma of the meninges[J].The Journal of Pathology Bacteriology，1957，74(2):419－438.

[11]ORDONEZ N G，SNEIGE N，HICKEY R C，et al.Use of monoclonal antibody HMB－45 in the cytologic diagnosis of melanoma[J].Acta Cytological，1998，32(5):684 －688.

[12]CRASTO S G，SOFFIETTI R，BRADAC G B，et al.Primitive cerebral melanoma:case report and review of the literature[J].Surgical Neurology，2001，55(3):163－168.

[13]ISIKLAR I，LEEDS N E，FULLER G N，et al.Intracranial metastatic melanoma:correlation between MR imaging characteristics and melanin content[J].American Journal of Roentgenology，1995，165(6):1503－1512.

[14]WOODRUFF W W，DJANG W T，MCLENDON R E，et al.Intracerebral malignant melanoma:high－field－strength MR imaging[J].Radiology，1987，165(1):209 －213.

[15]UNAL B，CASTILLO M.MRI features of a primary thoracic epidural melanoma:a case report[J].Clinical Imaging，2007，31(4):273－275.

[16]NAKAGAWA H，HAYAKAWA T，NIIYAMA K，et al.Long－term survival after removal of primary intracranial malignant melanoma[J].Acta Neurochirurgica，1989，101(1 － 2):84 －88.