2 μm连续波激光与经尿道膀胱肿瘤切除术治疗非肌层浸润性膀胱癌的比较研究

刘余庆 卢 剑 肖春雷 黄 毅 马潞林

(北京大学第三医院泌尿外科，北京 100191)

非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)约占膀胱肿瘤的 75% ～85%［1，2］。尽管此类肿瘤局限于尿路上皮基底膜以上，但因复发率较高，临床上多采用简便、易重复操作的腔内手术治疗［2］。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)一直被认为是治疗NMIBC的“金标准”，但其存在术中闭孔神经反射、出血、膀胱穿孔等潜在的风险，初学者应用有一定难度［3］。近年来，经尿道2 μm激光已被证实是治疗膀胱肿瘤的一种高效、安全的方法，然而2 μm激光与传统的TURBT相比是否存在优势尚存争议［4，5］。本文对我院2010年2月～2011年10月应用2 μm激光和TURBT治疗NMIBC病例进行回顾性比较研究，就其临床有效性与安全性进行比较。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

病例入选标准:①术后病理结果证实为NMIBC;②有明确病理分级及分期，病理分期采用国际抗癌协会2009年第7版TNM分期系统，病理分级采用WHO 2004年非浸润性尿路上皮癌分级系统［2］。病例排除标准:①存在浸润性膀胱肿瘤;②存在淋巴结转移或远处转移;③术后未规律膀胱灌注化疗;④应用其他抗肿瘤治疗;⑤随访时间小于1年或失随访病例。

共有187例入选，其中65例因体内有金属异物不能接受电切治疗，或因术前电解质异常需应用生理盐水作为膀胱灌洗液，接受2 μm激光治疗，其他122例接受TURBT治疗。2组一般资料比较见表1，差异均无显著性(P＞0.05)。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

经尿道2 μm连续波激光手术:连续硬膜外麻醉，未行闭孔神经阻滞。膀胱截石位。应用德国LISA laser公司生产的RevoLix 2 μm连续波医用激光手术治疗系统，激光波长 2.013 μm，通过 550 μm的裸光纤传输能量，术中选取功率30～50 W。手术操作在电视监视系统下进行，生理盐水作为膀胱灌洗液。德国Wolf公司生产的专用激光切割镜(Fr22，12°)经尿道进入膀胱，由操作通道置入光导纤维，光纤探出电切镜操作通道前端约2 mm，调整适当激光功率。在光纤指示光斑引导下，调整激光纤维末端使其接触肿瘤组织表面，距肿瘤基底部周围1～2 cm处扇形汽化切割正常组织，深度达肌层。如果肿瘤体积较小，可沿基底部完整切除，如果肿瘤体积较大，尤其是基底部较宽(基底部直径＞2 cm)的肿瘤，显露基底部操作较困难，可以调节功率至40～50 W，纵行或“十”字切割肿瘤冠部，再将剩余基底部完整切除。对于基底部较宽的肿瘤，可适当充盈膀胱，调节功率至30 W，汽化切割深度达膀胱浆膜层，将肿瘤基底部全层膀胱壁完整切除。创面出血点以30 W激光凝固止血。

TURBT手术:连续硬膜外麻醉，未行闭孔神经阻滞。膀胱截石位，5%甘露醇作为膀胱灌洗液，德国Wolf公司生产的经尿道电切镜(Fr22，12°)。经尿道置入电切镜，从肿瘤表面开始将肿瘤分块切除。切除基底周围1 cm以内正常组织，深度达正常肌组织，创面电凝止血。注意术中闭孔神经反射。

术后处理及随访:2组术后处理及随访相同。手术结束时留置导尿，术后无需膀胱冲洗，注意尿色变化，尿管保留5～7 d。术后1周开始膀胱灌注化疗，应用吡柔比星40 mg，每周1次，共8次，此后每月1次，共10次。术后2年内每3个月行膀胱镜检查一次，必要时病理活检确定是否有肿瘤复发。

1.3 观察指标

记录并比较2组手术时间，术中闭孔神经反射情况，术中术后并发症，术后肉眼血尿时间，术后住院时间，术后随访时间，膀胱肿瘤复发情况，并进行术后无复发生存分析。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布计量资料用中位数及范围表示，2组间比较用Mann-Whitney U检验。计数资料用例数、百分率描述，组间比较采用χ2检验。术后无复发生存分析采用 Kaplan-Meier法，Log-rank检验。多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组手术情况比较

2组均顺利接受相应手术。2 μm激光组中5例切除部分膀胱全层。2 μm激光组手术时间短于TURBT组。TURBT组术中26例(21.3%)出现闭孔神经反射，2 μm激光组无闭孔神经反射，差异有显著性(P=0.000)。2组术中均未出现膀胱穿孔等严重并发症。术后2组均恢复良好，无明显发热或严重持续肉眼血尿，无输血。2 μm激光组术后肉眼血尿时间、术后住院时间均少于TURBT组。2组术后随访时间和膀胱肿瘤复发率差异均无显著性。见表2。Kaplan-Meier生存分析2组术后无复发生存率差异均无显著性(Log-rank χ2=1.413，P=0.235，图1)。

表2 2组术中术后参数比较

表3 不同因素对2组术后膀胱肿瘤复发率的Log-rank检验结果

图1 2 μm激光组与TURBT组无复发生存率Kaplan-Meier曲线生存分析

图2 肿瘤直径≥3.0 cm病例2组间无复发生存率Kaplan-Meier曲线生存分析

2.2 亚组肿瘤无复发生存率的比较

根据肿瘤数目、大小、是否原发、肿瘤分期、肿瘤分级将病例分为亚组，Log-rank检验结果见表3。其中直径≥3.0 cm肿瘤中，2 μm激光组无复发生存率优于 TURBT 组(Log-rank χ2=4.482，P=0.034，图2)，其余各亚组间差异均无显著性。

为进一步验证影响肿瘤复发的相关因素，对肿瘤数目、大小、是否原发、肿瘤病理分期、病理分级以及手术方式行多因素Cox回归分析。对全部病例资料的分析结果见表4，较大肿瘤(直径≥3.0 cm)、复发肿瘤、较高的病理分级，具有较高的复发风险，其相关性有统计学意义，而手术方式的选择(TURBT vs.2 μm激光)与术后膀胱肿瘤复发并无显著相关性(P=0.234)。将肿瘤直径≥3.0 cm的病例行多因素Cox回归分析，结果见表5，复发肿瘤仍具有较高的术后复发风险(P=0.003)，而手术方式亦为术后膀胱肿瘤复发的独立危险因素，与2 μm激光手术相比较，TURBT具有较高的相对危险度(P=0.039)。

表4 膀胱肿瘤术后复发因素的Cox回归分析结果

表5 直径≥3.0 cm膀胱肿瘤术后复发因素的Cox回归分析结果

3 讨论

非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(NMIBC)复发率较高，经尿道肿瘤切除是治疗NMIBC的首选治疗方法［2］。TURBT一直被认为是治疗NMIBC的“金标准”，但因TURBT手术须依赖电流热效应，技术上有其固有的缺陷，治疗膀胱肿瘤仍受到一定限制。TURBT术中为避免电流损伤周围组织，冲洗液须不含有电解质成分，冲洗液吸收可能导致水电解质平衡紊乱。电流传导对于心脏起博器或支架植入的患者有潜在风险。TURBT治疗膀胱侧壁肿瘤时，电流的刺激易诱发闭孔神经反射，易发生膀胱穿孔等副损伤，为了避免强烈的反射，术中多采用电凝方式烧灼侧壁肿瘤，切除效果差，难以辨别切除深度，容易造成肿瘤残留［6，7］。

近年来，激光手术治疗膀胱肿瘤逐渐推广应用，获得了满意的疗效，而且止血效果较好，提高了手术安全性［8，9］。但是也有研究认为，医用激光治疗NMIBC可能会对肿瘤以及邻近组织过度汽化，肿瘤标本组织减少，不利于明确的病理分级与分期，甚至有的学者不建议医用激光作为原发性膀胱肿瘤的首选治疗［10］。目前2 μm连续波激光因其较高的实用性备受关注。2 μm激光是一种高性能的、激光纤维耦合的二极管传输固态激光，其波长范围1.75～ 2.22 μm，接近于水的吸收峰值(1.94 μm)，水对2 μm激光的吸收率是钬激光的2.5～3.0倍，因此，激光能量可以充分地被组织吸收，迅速高效地汽化、切割目标组织［4，6］。而且连续波2 μm激光组织穿透深度有限，仅为0.3～0.4 mm，精细切割保证了获得足量的病理标本，便于病理分级与分期诊断，同时可以有效避免对周围正常组织的副损伤［11，12］。

与TURBT相比，2 μm激光治疗NMIBC是否具有更高的有效性与安全性，目前尚无定论［13］。本研究通过回顾性比较，结果显示2 μm连续波激光手术治疗NMIBC具有以下优势:①缩短手术时间。2 μm激光采用半导体泵浦方式，以连续模式工作，保证持续的汽化切割效果［4］。而且，与钬激光等其他医用激光不同，2 μm激光汽化组织的同时并不产生大量气泡，从而保持手术视野清晰，提高了手术效率［11］。本研究中2 μm激光组平均手术时间约36 min，显著少于TURBT组，与既往的比较性研究报道一致［5］。②减少术中副损伤。TURBT切除侧壁膀胱肿瘤时，闭孔神经反射难以避免，本研究TURBT组术中反射发生率达21.3%，剧烈的肌肉收缩不仅增加副损伤的风险，而且影响手术进程，可能导致患者吸收更多冲洗液。2 μm激光汽化切割时不产生电场，不会引发闭孔神经反射，减少对周围组织造成的影响［3］。本研究2 μm激光组 65例中有29例(44.6%)肿瘤位于膀胱侧壁，手术中均未出现闭孔神经反射。③减少创面出血。TURBT术中止血形成结痂创面，术后结痂脱落仍可出现创面渗血，2 μm激光汽化切割肿瘤的同时产生汽化凝固作用，可使肿瘤周围的血管封闭，省略了TURBT术中电凝止血的步骤，激光能量局限于表面，汽化部位组织仅形成厚约1.0 mm的凝固层，减少了创面大面积结痂［12］。本组2 μm激光手术后肉眼血尿时间显著短于TURBT组，从而缩短了术后住院时间。

多数研究认为，2 μm激光对控制膀胱肿瘤复发并无明显优势，但以往关于2 μm激光与TURBT的比较性研究样本量较小，随访时间有限［5，14，15］。本组研究共入选187例，其中2 μm激光组65例，中位数随访时间达18个月。通过对总体病例Kaplan-Meier生存分析，随访期内2 μm激光与TURBT术后肿瘤复发率的差异无显著性，多因素Cox回归分析也支持手术方式与膀胱肿瘤复发无显著相关性。然而，2 μm激光治疗较大肿瘤(直径≥3.0 cm)复发率显著降低，Kaplan-Meier生存分析也显示不同手术方式的术后无复发生存时间存在明显差异，2 μm激光手术可以改善这类肿瘤的预后。多因素Cox回归分析结果也显示，与2 μm激光手术相比，TURBT治疗较大膀胱肿瘤术后复发的相对危险度较高，差异有显著性。这是由于与TURBT相比，2 μm连续波激光处理直径较大的肿瘤具备一定的技术优势。首先，TURBT术中分块切割肿瘤，手术时间较长，而2 μm激光采用光非接触式汽化切割，一些较大肿瘤可经基底部完整切除，减少了术中肿瘤细胞脱落引起的种植播散。而且，2 μm激光切割的同时，可以有效地封闭肌层毛细血管和淋巴管，从而减少癌细胞的扩散，有利于降低术后复发率［6］。此外，TURBT切除基底部的过程中需电凝止血，当肿瘤创面较大时，电凝结痂不利于辨别切除层次，可能造成癌细胞残留［16］。本组2 μm激光汽化切除基底部时，可以适当充盈膀胱，调节功率至30 W，低能量精细切割，有助于清晰辨别切割层次。已有研究证明，对于较大的膀胱肿瘤，深层次的切割有助于清除潜在的肿瘤细胞，2 μm连续波激光可以对膀胱壁逼尿肌全层行完整切除，在肌层与外层结缔组织间钝性剥离的同时，可以对粘连比较紧密的部分精确地汽化切割，既保证了精确的切除范围，又能使手术视野始终保持清晰［12］。本组有5例基底部较宽的肿瘤，应用2 μm激光对膀胱壁肌层精细切割，实现在肌层与外层疏松结缔组织之间进行解剖性剥离，甚至达到膀胱部分切除的效果，从而有效地治疗侵及黏膜固有层的 NMIBC［12，13］。

综上所述，经尿道2 μm连续波激光在治疗NMIBC上具有较高的有效性与安全性，与传统的TURBT术比较，可以缩短手术时间，减少术中副损伤，促进术后患者恢复。对于直径≥3.0 cm的NMIBC，2 μm激光切除术无肿瘤复发率较TURBT术后明显改善。2 μm连续波激光治疗NMIBC的远期疗效尚待进一步研究。

1 Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，et al.EAU Guidelines on Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder，the 2011 Update.Eur Urol，2011，59(6):997 －1008.

2 那彦群，叶章群，孙 光.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2011版.北京:人民卫生出版社，2011.21 －29.

3 夏术阶.2μm外科激光治疗系统在泌尿外科的应用.临床泌尿外科杂志，2009，24(10):725 －727.

4 Zhong C，Guo S，Tang Y，et al.Clinical observation on 2 micron laser for non-muscle-invasive bladder tumor treatment:single-center experience.World J Urol，2010，28(2):157 －161.

5 张心如，谷宝军，谢 弘，等.2μm激光与TURBt治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的对照研究.临床泌尿外科杂志，2010，25(6):408－411.

6 Liu H，Xue S，Ruan Y，et al.2-micrometer continuous wave laser treatment for multiple non-muscle-invasive bladder cancer with intravesical instillation of epirubicin.Lasers Surg Med，2011，43(1):15－20.

7 Kramer MW，Bach T，Wolters M，et al.Current evidence for transurethral laser therapy of non-muscle invasive bladder cancer.World J Urol，2011，29:433 －442.

8 肖 峻，亓 林，诸禹平，等.经尿道钬激光切除膀胱肿瘤(附20例报告).中国微创外科杂志，2007，7(4):367 －368.

9 贾永中，罗 敏，肖序仁，等.绿激光和RevoLix 2微米激光治疗浅表性膀胱肿瘤的比较研究.中国微创外科杂志，2009，9(7):623－625.

10 Zhu Y，Jiang X，Zhang J，et al.Safety and efficacy of holmium laser resection for primary nonmuscle-invasive bladder cancer versus transurethral electroresection:single-centerexperience.Urology，2008，72(3):608 －612.

11 Gao X，Ren S，Xu C，et al.Thulium laser resection via a flexible cystoscope for recurrent non-muscle-invasive bladder cancer:initial clinical experience.BJU Int，2008，102(9):1115 －1118.

12 Yang Y，Wei ZT，Zhang X，et al.Transurethral partial cystectomy with continuous wave laser for bladder carcinoma.J Urol，2009，182(1):66－69.

13 Herrmann TR，Liatsikos EN，Nagele U，et al.EAU guidelines on laser technologies.Eur Urol，2012，61(4):783 －795.

14 沈 鹏，欧彤文，许建军，等.经尿道2μm激光与电切治疗表浅性膀胱肿瘤的临床疗效比较.现代泌尿外科杂志，2011，16(5):417－421.

15 王毓斌，吕永安，邵晋凯，等.2μm激光膀胱肿瘤切除术与经尿道膀胱肿瘤电切术治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的疗效比较.肿瘤研究与临床，2012，24(5):321 －323.

16 Mariappan P，Zachou A，Grigor KM.Detrusor muscle in the first，apparently completetransurethralresection ofbladdertumour specimen is a surrogate marker of resection quality，predicts risk of early recurrence，and is dependent on operator experience.Eur Urol，2010，57(5):843－849.