慢性支气管炎动物模型复制及中医药治疗现状分析

魏 东，高 侃，孙晓换，支 政，丁 旭，方朝义

慢性支气管炎(chronic bronchitis，CB)是指由感染或非感染因素引起的气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎性反应。CB的病理特点是支气管腺体增生、黏液分泌增多。临床常以咳嗽、咳痰或伴有喘息反复发作，每次持续3个月以上，连续2年以上的慢性过程为特点，严重时可并发阻塞性肺气肿，甚至肺源性心脏病。CB以老年人居多，病程初期一般症状比较轻微，发病季节以冬季较为多见，至春季天气转暖后症状缓解;晚期一般表现为炎性反应较前加重，且症状不分季节、常年存在。CB已成为影响人类健康和生活质量的主要疾病之一，研究其治疗及预后具有重要的意义。

1 CB动物模型复制现状

研究CB病理特征及诊治规律，合理、科学、符合临床实际的动物模型的复制显得尤为重要。中医学认为CB的发生和发展乃外邪、内伤合而为患，导致了痰湿、瘀血内阻，肺肾气阴亏虚等虚实兼杂。西医学认为其发病与吸烟、感染、气候因素(如寒冷)、理化因素(如刺激性烟雾、粉尘、SO2等)、过敏、呼吸道局部防御及免疫功能降低、植物神经功能失调等内外界因素相关。由于CB病因复杂，症状多样，病程迁延，因而复制的动物模型存在周期长、个体差异大、检测困难及可靠性差等缺点，研究进展甚缓，近年来尽管开展了一些新的研究探索，但实用者很少。常用的方法有:接触烟雾(锯末、烟丝、辣椒)、置于风寒环境、接触SO2、胆碱能、脂多糖(内毒素)、酶和肾上腺素能药物或促分泌素等。其中，烟熏法以及在其基础上衍生的一些方法最常用、最简便。吸烟而导致的烟雾对呼吸道的长期刺激是CB最为重要的病因。纸烟所含的焦油和菸碱可增加副交感神经兴奋性，导致支气管痉挛，从而气道阻力增加;同时，支气管黏膜腺体增生、肥大，杯状细胞增生与鳞状上皮细胞化生，且黏膜分泌增多、积聚，上皮细胞纤毛运动受抑制;黏膜出现充血、水肿，肺泡吞噬细胞功能降低，从而使气道的净化能力大大减弱，这些都容易引起感染。吸烟烟量越大，时间越长，患病率越高。因此烟熏法最能较好地模拟人类CB的发病过程，应用广泛。

1.1 单纯烟熏法 以单一烟丝为刺激物进行烟熏，连续 60 d，4/d，0．5 h/次，小鼠气道上皮下出现大量炎性细胞，同时支气管内有黏液栓形成，且肺泡灌洗液(BALF)中蛋白含量明显增加，白细胞总数增加，则提示模型复制完成，其成模机制与氧化应激过强有关［1］。

1.2 改良烟熏法 李振卿等［2］将大鼠置于特制的1 m×1 m×1 m的烟室内，用刨花、锯末、烟叶各50 g，点燃熏烟，30 min/次，2/d，持续 30 d，成功复制了CB肺气虚证大鼠模型。姚小平［3］复制CB兔模型亦采用锯末、旱烟混合烟熏的方法，该方法空间较为密闭，烟雾浓度高，复制时间短。

1.3 烟熏法加气管内注射脂多糖 将大鼠分别于实验第1、14天用1%戊巴比妥钠(50 mg/kg)麻醉后，仰卧、固定，拉出舌体，暴露声门，将静脉导管针套管插入气管，快速注入脂多糖200μg(200μl);同时，于第2～28天(第14天除外)在自制的1 m×1 m×1 m的烟室中，用刨花、锯末、烟叶各30 g及硫磺 5 g 混匀，点燃熏烟，1 h/次，2/d，持续 28 d［4］。

总之，上述造模方法操作简单，较接近临床实际，在科研工作中得到了广泛应用，此外研究者从CB的病因出发不断改进、完善，使CB动物模型复制方法更加成熟，以克服周期长、可靠性差及个体差异性大等问题。

2 中医药治疗现状

西医关于CB的治疗，多采用控制感染、解痉平喘及镇咳祛痰等对症治疗，虽是缓解CB急性发作期病变的有效方法，然而抗生素滥用产生的耐药性，糖皮质激素难以有效控制气道炎症，避免长期用药的不良反应，是现代医学在CB的治疗方面遇到的瓶颈。中医药、中西医结合治疗CB具有临床效果好、不良反应少、价格合理等诸多优势，因而在CB的防治过程中发挥着举足轻重的作用。

2.1 中医药治疗 CB急性发作期，一般认为多由外邪所致，且以实证为多，故以祛邪为主进行治疗;慢性迁延期，由于内邪致实，而脾肺肾不足为虚，故证多为虚实夹杂，其治则当祛邪和补虚相结合;临床缓解期，多见脾肺肾虚损，或夹杂痰瘀，故治疗以固本扶正为主，同时辅以祛邪。临证之时不论是急性期还是缓解期都应注意“温”性药物的应用，发作期用药以辛味为主，注意既病防变，“培土生金”培补“后天之本”;缓解期以甘味为最，注重未病先防，培补“先天之本”［5］。在具体治疗过程中各报道又各具特色，高翔［6］主张从“痰”入手，据寒痰、湿痰、热痰、燥痰、壅痰之不同遣方用药。于杰［7］认为CB分外邪袭肺和内邪干肺两类，分别用止嗽散和沙参麦冬汤加减治之。张丽丽［8］报道周铭心教授紧密结合西北地区特殊的地域、气候、民俗特点，以治燥为本，多种治法权衡运用，并创立了旁治法、病势理论以及排闼宗阳等治法。总之，在CB的治疗过程中，我们要结合不同阶段证候特点、地域特征、个人体质，辨证求因，审因论治。

2.1.1 急性发作期以攻邪为先:张顺利［9］认为，CB急性发作期当分型辨治:风寒壅肺型治宜宣肺散寒，化痰止咳平喘，以麻黄汤合华盖散加减;表寒肺热型治宜解表清里，化痰止咳平喘，以麻杏石甘汤加减;痰浊蕴肺型治宜祛痰降逆，宣肺止咳平喘，以二陈汤合三子养亲汤加减;痰热郁肺型治宜清热化痰，宣肺止咳平喘，以桑白皮汤加减。李经杭［10］用苏子降气汤治疗痰浊阻肺，肺肾两虚型发作期CB 149例，显效90例，有效42例，总有效率为88．6%。李海峰等［4］报道的复方白毛夏枯草可降低CB模型大鼠血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)含量，抑制肺泡巨噬细胞过度活化，减少炎性细胞趋化、浸润和炎性因子的释放，对感染后继发的CB有显著临床疗效。黄勇等［11］报道的野菊花提取物可通过调节免疫功能，降低CB模型大鼠血清及支气管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α、IL-6含量，从而改善病理改变，控制炎症发展。罗晓燕［12］报道的厚朴麻黄汤具有抗菌、止咳、化痰、平喘作用，治疗CB急性发作期痰湿蕴肺型疗效肯定，安全无不良反应。

2.1.2 慢性迁延期当痰瘀同治:于天耀［13］临证使用分阶段辨证治疗CB，第一阶段清热解毒，化痰止咳;第二阶段润肺化痰，散寒止咳;第三阶段养阴活血，佐以温阳止咳。共治疗CB 98例，临床治愈76例，显效12例，有效10例，总有效率达100%。故于氏认为，分阶段辨证治疗效果肯定，并指出CB治疗应注重调理善后，唯有抓准时机，方可彻底治愈。中药种类繁多，配伍不同，效果各异。包桂兰等［14］报道的五味沙棘散为蒙古族验方，该方具有明显的止咳、平喘及抗炎作用，且安全无明显不良反应，临床主要用于肺热嗽久，痰多喘促，胸中闷满，胸胁作痛。王凤仪等［15］报道的紫苏煎补益气血，润肺止咳，化痰平喘，活血化瘀，切合CB痰瘀为患之病机，本虚标实之病理，可显著提高CB模型大鼠的NO含量，降低大鼠内皮素-1(ET-1)含量，从而调节和保持肺血管、气管舒缩平衡，减轻气道炎性反应以达到治疗目的。徐伟明［16］认为咳喘丸健脾燥湿、理气化痰、宣肺止咳平喘，可显著改善CB脾肺气虚、痰湿阻肺的多种临床症状，缩短病程，减少糖皮质激素和茶碱类药物的不良反应，增强机体免疫力。

2.1.3 症状缓解期以补益为主:徐立民［17］报道钟一堂认为治疗缓解期CB肺气虚者宜补益肺气;肺阴虚者宜养阴润肺，止咳化痰;肺肾阳虚者宜温补肺肾，纳气平喘。研究证实，益肺方药可降低机体TNF-α、IL-1β水平，对肺气虚型 CB产生治疗作用［2］;沙参麦冬汤可升高 BALF中 SIgA含量，降低血清IL-6水平，改善肺阴虚型CB病理改变及临床症状［18］。

2.2 中西医结合治疗 一般认为西药对症处理，快速有效;而中药温补调理，安全可靠，二者各有所长，临床联合应用，可取得满意效果。在西医治疗基础上急性发作CB期方用三拗汤合杏苏二陈汤加减，宣肺驱邪，化痰利气;慢性迁延期以六君子汤，平胃散配合杏苏二陈汤治疗，宣肺化痰，兼补脾肺;症状缓解期选用蛤蚧、紫河车、胡桃肉、补骨脂等培补脾肾［19］。

在常规抗感染治疗的基础上配合大蒜素可明显控制肺部炎性反应，且在止咳、祛痰等改善临床体征方面疗效显著［20］。陈湘琦等［21］在常规西医治疗基础上，加用痰热清注射液治疗CB急性发作期，总有效率达96．7%。

综上所述，中医药防治CB的实验和临证研究均已取得较大的进展，其疗效肯定，应用前景广阔。进一步深入对中医药防治CB的研究具有重要的理论和现实意义。但中医药防治CB也存在不足之处，如临床方药种类繁多，研究过于分散，系统性研究较少，作用机制研究不足等。因此，我们要有组织、系统性地开展研究工作，不仅广泛选取疗效肯定，辨证精当的方药进行研究，而且要利用分子生物学技术，深入探讨其作用机制，更要加强本病的中医理论基础研究，以期在病因病机及中医药防治原则和方法方面有新的突破，使传统中医药在临证中充分发挥特色优势，能够更好地服务于临床。

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