神经内科学发展现状和展望

尹维民

1 神经病学的诊疗和研究方法

对于个体(人体或动物模型)的生理和病态研究，可以概括为个体和群体2个层面的观察。就个体而言，可以观察神经系统的功能(运动、感觉、语言、认知等)，包括具体描述和量表法，还可以用各种诱发电位来描述神经系统的功能状态;也可以通过代谢、神经递质以及分子生物学等方法来观察神经系统的生物化学和遗传学改变;各种影像学及病理学方法可以提供神经系统大体及微观结构的形态学表现;而PET、脑磁图、脑功能核磁共振、组织化学等方法则是形态学与功能学或生物化学的结合。群体研究则利用上述方法以及问卷调查等手段对健康及患病人群进行观察，了解人群各种常态特征及常数，以及各种疾病的特征和变化规律。

1.1 神经流行病学 神经流行病学研究为卫生部门疾病防治政策的制定和资源配置提供重要的参考数据，疾病的流行病学特征和相关因素为临床医师提供疾病诊断、治疗和预防的重要参考依据。欧洲、北美和日本等发达国家和地区已经完成了大多数常见病种及部分少见病种的流行病学调查，并对脑血管病等病种的发病采取长期纵向固定人群研究，如美国福明翰镇和日本久山町研究，为业界提供了某些危险因素长期作用对于脑卒中发病的影响数据，其中福明翰表在北美已经成为筛选脑卒中高危个体的方法。我国神经流行病学研究虽然有重要研究结果问世［1］，但对于许多病种尚存在资料的空缺。

1.2 临床数据库及随访 随着计算机及互联网技术的发展和普及，单一中心或多中心的前瞻性临床数据收集建库成为临床常用的研究方法，诸如新英格兰医学中心后循环缺血登记［2］已经有多篇有价值的研究报告发表。利用数据库病例进行随访则可以提供对于疾病的纵向观察数据［3］。

1.3 神经病理学 神经病理学包括尸解、活检、手术病理学以及脑脊液细胞学等检查，通过大体和微观研究，揭示病变的部位、范围、性质和病因;而免疫组化方法则可以在微观层面对组织中生物分子的生理分布和病理改变进行观察，深化我们对疾病的了解。病理所见与临床症候学的相关分析曾经是神经病学发展的主要动力。目前，部分疾病的确诊，仍然有赖于活检甚至尸检的病理学诊断。

1.4 神经影像学 神经影像技术的飞速发展为神经系统形态、功能和生化学研究提供了更多的可能性。头颅CT仍然是急性颅内出血、颅骨骨质病变、金属异物等的诊断金标准，但多模式MRI正在成为脑、脊髓、神经、肌肉和血管等组织病变的最佳成像手段［4］。MRI的灌流成像和CT脑灌流成像可以提供脑局部血流状态数据，脑MRI血管造影(MRA)和脑CT血管造影(CTA)可以提供脑血管走行图像，高磁场MRI可以提供动脉壁夹层、粥样硬化斑块出血等病变［5］，7T高分辨率MRI可观察帕金森病例脑黑质及纹状体的形态改变［6］，MRI弥散张量成像(DTI)可以描述神经纤维形态及病变［7］，磁敏感成像(SWI)和梯度回波成像(GRE或T2*)可以清晰显示脑内含铁血黄素，从而被用于脑内微出血的筛查。正电子衍射扫描(PET)除作为脑循环和代谢研究的金标准［8］外，借助相应的配体，还可用于描记脑内特殊的神经核团及异常沉积蛋白。PET和功能核磁共振对于了解脑功能分区和病理损伤后的代偿机制有重要价值。

1.5 神经电生理技术 神经电生理技术包括自发电位采集技术，如脑电图和肌电图，以及各种诱发电位采集技术，如体感诱发电位(SEP)、视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、事件关联电位(ERP)、神经传导速度(NCV)和磁刺激运动诱发电位(MEP)。神经电生理是描述神经系统的功能状态的重要手段，动态脑电监测和视频脑电监测代表了神经电生理技术的升级。大阪大学医学院应用脑皮层电图控制残疾人义肢的尝试［9］，说明这一传统技术仍然存在巨大的开发潜力。

1.6 神经放射介入治疗 目前该技术除用于治疗颅内动脉瘤及脑动静脉畸形的治疗外，正广泛用于脑动脉颅外段支架术以治疗脑动脉狭窄，但对于颅内动脉狭窄，支架术的效果逊于积极内科治疗［10］。随着积极的药物预防措施的普及，脑动脉支架术最终将仅限于在少数病例中应用。对于急性大动脉血栓性脑梗死，机械取栓及急性期动脉内支架术可能是恢复脑血流的最终手段［11］，对于由于颅内或全身出血风险而无法接受药物溶栓的患者，机械取栓也是适当的选择［12］。

其次，在线下传统课堂上用作业或测验的方法检验学生线上学习的学习情况，对学生线上自主学习起到监督作用，而不是学生想的线上微课视频留下的问题老师是置之不理。课堂上有组员一起协作完成一个项目，让同学们将所学的理论知识运用到了实践中，大大提升了他们的动手编程能力和团队协作解决问题、分析问题的能力[4]。

1.7 神经系统病变生物标记检测技术 某些生物标记对于神经系统疾病的诊断和病情及疗效观察具有重要意义。目前，国内外脑卒中生物标记［13］、免疫介导的神经系统疾病的免疫学标记、感染性疾病的病原学标记等单项或组合测定技术在疾病诊断中的应用研究进展迅速。对于朊病毒病的诊断，实时震荡诱导朊蛋白转化(RT-Quit)技术可以直接检测脑脊液中的病变朊蛋白(PrPSc)，敏感性和特异度分别达到94%和99%［14］。

1.8 细胞治疗技术 对于神经系统损伤或变性疾患的治疗，细胞治疗是目前在研的最具发展前景的手段。细胞来源主要包括:胚胎干细胞(ESCs)、神经祖细胞(NPCs)、间充质干细胞(MSCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)。移植细胞在受体内存活、整合、形成网络后，可能替代变性的细胞，或为尚存的神经细胞提供环境支持。目前细胞治疗技术基本处于实验室研究阶段，阿尔茨海默病患者经基因工程修饰产神经生长因子(NGF)的成纤维细胞处于临床Ⅰ期试验阶段;胎儿组织移植治疗Huntington舞蹈症患者使症状暂时改善和稳定，但随后病情再度进展;胎儿神经干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症已经获得FDA批准且在研究中。总体而言，细胞治疗技术存在供体来源伦理学问题和植入路径、靶点选择、安全性等技术问题，将最终制约其发展前景［15］。

1.9 基因治疗技术 以表达前脑啡肽原的复制缺陷单传疱疹病毒为载体，经脊神经后根节相对应的皮节区注射，在包括3例癌症在内的疼痛患者的临床Ⅰ期试验中应用，未发现不良反应［16］。

1.10 蛋白组学技术 MALDI-TOF质谱技术可以用于分析脑脊液蛋白及多肽的分布情况，多发性硬化及类似疾病在蛋白组学表现方面存在不同，可能被用于鉴别诊断和治疗的选择［17］。蛋白组学技术可能有助于其他相似疾病群的鉴别诊断和观察。

1.11 神经药理学技术 部分神经内科疾患的治疗依赖于长期的药物应用，为保证用药安全和有效，应用血药浓度监测技术对药物吸收代谢情况进行监测，利用神经药物遗传学对于药物治疗对象进行筛选［18］，有助于优化用药品种，提高疗效并降低不良反应的发生率。

2 神经病学发展的展望

今后一个时期，神经内科领域发展的重点将集中在多发病和对人类健康威胁较大的若干领域。受介入治疗技术、神经内镜技术以及细胞治疗技术发展的影响，神经外科学对于神经内科领域的渗透势必对神经内科的发展形成巨大的挑战。

2.1 脑卒中学 脑卒中防治的重要性正随着人口的老龄化而迅速增大。以神经影像学为基础，基于缺血病理生理改变的临床决策，从静脉溶栓到动脉内治疗的阶梯化或桥接化脑血流重建技术，是脑梗死治疗的主要解决办法，而提高上述技术的可行性，是提高脑血管再通率的关键。因此，在未来一个时期，提高脑卒中患者急诊通过速度(以门－针时间为标志)将涉及医疗机构设施和人力配置优化等管理层面的问题。把诊疗位置前移是另外一个选择，特别是一些边缘地域，移动脑卒中单元(包括车载移动CT、车载检验设备、远程医疗设备等)可望大幅缩短患者自发病至接受治疗的时间，从而提高血管再通率和治疗效果。另一方面，加大对人群脑卒中危险因素的干预及监控，是预防的关键。

2.2 癫痫学 癫痫手术治疗的进展对于难治性癫痫的治疗开辟了新的路径。但目前阶段对于适应证的选择和手术安全性及有效性的研究，需要进一步加强。因此，药物治疗仍将是癫痫治疗的基础。

2.3 头痛学 其重要性在于头痛是临床医学中常见的症状。头痛学主要的研究方向为以头痛为主要或单一表现的、不伴有各种颅内病变(占位、出血、炎症等)的所谓原发性头痛类疾患，如偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛等。目前研究方法主要限于以临床症状分析为基础的诊断。

2.4 神经免疫学 研究范畴包括中枢及周围神经系统的免疫介导的疾病，如多发性硬化等。近年来，免疫介导的脑、脊髓、周围神经疾病的范畴和分类的变化正在加速。引发免疫损伤的自身抗体、肿瘤神经元抗体、感染源相关抗体等的发现和检测方法的进步，提高了临床治疗的有效率。今后一个时期，随着这些抗体检测技术在临床普及，抗体谱筛选技术将成为本领域的研究热点。

2.5 神经变性病与遗传代谢疾病 基因诊断技术、细胞治疗和基因治疗技术的发展，将给这些疾病的诊断和治疗带来新的可能性。阿尔茨海默病、帕金森病等正在成为老龄化社会的重大健康问题，针对这些疾病的细胞治疗技术将继续保持研究热度。

3 军队神经病学研究进展

近年来，军队神经病学在神经遗传学、神经免疫学、神经影像学及介入诊疗等方面取得了巨大进展。全军各医疗机构较普遍地开展了神经系统疾病的遗传学诊断和研究，涉及肌萎缩侧索硬化症、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑血管病(CADASIL)以及伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑血管病(CARASIL)等疾病，从而使遗传病的诊断从临床诊断向分子生物学诊断过渡，为遗传病的防治打下了一定的基础。在神经免疫学方面，解放军总医院等单位对于视神经脊髓炎(NMO)与脑脊液水通道蛋白4(AQP4)抗体的关系，以及AQP4抗体检测对于NMO诊断的意义等方面进行了大量的研究工作，该系列研究的结果将形成重要的临床诊疗证据。近年来，随着军队医疗机构神经影像装备升级换代速度迅速提升，新的神经影像技术的临床应用更加广泛，南京军区总医院应用功能核磁共振进行了脑梗死后脑功能重组的研究，对于包括战伤在内的脑损伤后脑功能康复有较大的参考价值;应用高场强多模式核磁共振的临床应用提高了神经系统疾病的诊断率。在神经系统疾病的治疗中，军队神经内科广泛开展了血管内介入治疗和微创治疗，这些技术将会成为神经内科发展的重点。与此同时，传统的研究方法对于许多疾病而言，仍然是主要的研究手段，如对于原发性头痛系列疾患的研究临床数据库方法和流行病学调查仍然是重要的研究手段。解放军总医院关于中国头痛患病及诊疗现状的调查即可视为其中成功的范例。

近年来关于神经系统疾病的尸检报告和系列研究已凤毛麟角，我们很难从微观方面了解一些疾病的演变过程，这一缺项将对我国神经病学的发展产生难以估量的负面影响。此外，由于缺少大型多中心研究，军队神经内科一些疾病的研究难以形成规模，从而无法形成强有力的研究结论。

4 军队神经内科学发展策略

军队神经内科学的主要目标为保证军队成员的健康和遂行军事及非军事行动的能力，下列工作应作为今后5年内的重点。

4.1 做好设备和设施的整备工作 移动脑卒中单元应成为军队神经内科的装备，并逐步发展成军用医疗装备。

4.2 人才队伍建设的科学化 重点解决人员编制的合理化和稳定化。在军队整编的进程中，需要根据平时和战时军事行动保障的需求，妥善解决神经内科人才的配置和储备问题。

4.3 倡导多中心协作研究 根据军队医疗机构的特点，建立神经系统疾病及单病种病例数据库，使诊断治疗研究更加标准化和规模化，提高研究层次，从以论文和晋升为目的的研究，向有规划、有系统、面向诊疗过程、可以转化为实用技术、规范和指南的研究格局转化。

4.4 开展现役军人常见神经系统病种的登记和调查工作 鉴于军队人员年龄和性别的特殊结构，经过征兵体检筛选、集体生活，以及军队团体文化特征，平时应以控制兵源身体素质，加强基层部队心理健康教育和干预，预防传染性疾病为重点。针对战时脑神经损伤，加强康复和细胞治疗的研究。

4.5 军队人员神经系统慢性病的预防和治疗 开展中青年军人中吸烟和高血压等脑卒中危险因素的调查和干预，是预防战略的重要着眼点。开展离退休人员脑健康调查和干预，特别是痴呆与脑卒中的预防。对于痴呆等老年变性疾病，应加强以细胞治疗为基础的治疗方法的开发。加强脑卒中治疗中心的建设，做好脑卒中脑血流重建方案的完善和普及，不断优化军队离退休人员脑卒中专病治疗药品。

4.6 重视神经系统感染或类感染疾病的筛选检测手段的开发 军队集体单位是某些流行性神经系统感染(如腮腺炎病毒性脑膜炎)的好发群体，军事行动地域可能涉及某些地域性流行性疾病(如lyme病等)的高发区，这些疾病的及时诊断、治疗、隔离、检疫等措施，对于防止军队人员中流行疾病造成减员和保障部队战斗力意义重大。

［1］Liu L，Wang D，Wong K S，et al.Stroke and stroke care in china:huge burden，significant workload，and a national priority［J］.Stroke，2011，42(12):3651-3654.

［2］Searls D E，Pazdera L，Korbel E，et al.Symptoms and signs of posterior circulation ischemia in the new England medical center posterior circulation registry［J］.Arch Neurol，2012，69(3):346-351.

［3］Bourre B，Zéphir H，Ongagna J C，et al.Long-term follow-up of acute partial transverse myelitis［J］.Arch Neurol，2012，69(3):357-362.

［4］Filippi M，Rocca M A，De Stefano N，et al.Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis:the present and the future［J］.Arch Neurol，2011，68(12):1514-1520.

［5］Xu W H，Li M L，Gao S，et al.Middle cerebral artery intraplaque hemorrhage:prevalence and clinical relevance［J］.Ann Neurol，2012，71(2):195-198.

［6］Kwon D H，Kim J M，Oh S H，et al.Seven-Tesla magnetic resonance images of the substantia nigra in Parkinson disease［J］.Ann Neurol，2012，71(2):267-277.

［7］Naismith R T，Xu J，Tutlam N T，et al.Diffusion tensor imaging in acute optic neuropathies:predictor of clinical outcomes［J］.Arch Neurol，2012，69(1):65-71.

［8］Kidwell C S，Heiss W D.Advances in stroke:imaging［J］.Stroke，2012，43(2):302-304.

［9］Yanagisawa T，Hirata M，Saitoh Y，et al.Electrocorticographic control of a prosthetic arm in paralyzed patients［J］.Ann Neurol，2012，71(3):353-361.

［10］Pierot L，von der Bom I，Wakhloo A K.Advances in stroke:advances in interventional neuroradiology［J］.Stroke，2012，43(2):310-313.

［11］Gralla J，Brekenfeld C，Mordasini P，et al.Mechanical thrombolysis and stenting in acute ischemic stroke［J］.Stroke，2012，43(1):280-285.

［12］Kim C S，Jung H R，Cho K H，et al.Forced-suction thrombectomy of an arterial tumor embolism due to metastatic melanoma［J］.Arch Neurol，2012，69(2):272-273.

［13］Kernagis D N，Laskowitz D T.Evolving role of biomarkers in acute cerebrovascular disease［J］.Ann Neurol，2012，71(3):289-303.

［14］Wood H.Prion disease:new approaches to CJD diagnosis［J］.Nat Rev Neurol，2012，8(5):241.

［15］Lunn J S，Sakowski S A，Hur J，et al.Stem cell technology for neurodegenerative diseases ［J］.Ann Neurol，2011，70(3):353-361.

［16］Fink D J，Wechuck J，Mata M，et al.Gene therapy for pain:results of a phase I clinical trial［J］.Ann Neurol，2011，70(2):207-212.

［17］Komori M，Matsuyama Y，Nirasawa T，et al.Proteomic pattern analysis discriminates among multiple sclerosis-related disorders［J］.Ann Neurol，2012，71(5):614-623.

［18］Chan A，Pirmohamed M，Comabella M.Pharmacogenomics in neurology:Current state and future steps［J］.Ann Neurol，2011，70(5):684-697.