抗肿瘤天然生物碱类成分研究进展

宋保兰

(黄冈职业技术学院医药卫生学院，湖北黄冈438002)

近年来，肿瘤的发病率逐年升高，严重威胁着人类的生命健康，抗肿瘤药物的研发也引起了各国政府的高度关注。从植物中寻找天然抗肿瘤化合物或先导活性物质是抗肿瘤药物新药研发的一个重要途径。许多天然产物，如生物碱类、萜类、香豆素类、皂苷类、多糖类等都被报道具有抗肿瘤活性，其中，生物碱类成分最受瞩目。在已发现的抗肿瘤活性物质中，生物碱类成分所占比重较大且活性显著，引起了研究者的极大兴趣。本文就天然生物碱类活性成分的抗肿瘤作用进行阐述，以期为进一步深入研究提供依据。

1 抗肿瘤天然生物碱类的活性成分

生物碱主要分布于植物界中，是植物的重要次生代谢产物。其数目众多，结构多样，生物活性广泛，尤其是在抗肿瘤方面疗效显著。天然生物碱类化合物在抗肿瘤药物先导化合物的发现或新药研发中具有重要价值，现对抗肿瘤生物碱提取物及单体生物碱的成分及其作用机制进行分类概述。

1.1 抗肿瘤总碱提取物

植物提取物是中药的重要组成部分。许多植物提取物在某些疾病的治疗方面疗效独特，临床应用广泛。研究报道，粗叶悬钩子、长春花及牧豆树叶生物碱提取物具有较好的肿瘤抑制活性，在肿瘤的治疗方面具有良好的应用前景。粗叶悬钩子为蔷薇科悬钩子属植物，富含生物碱类成分，粗叶悬钩子总碱在体内外均可抑制肝细胞瘤的生长，其作用机制与激活线粒体凋亡途径有关［1，2］。长春花富含吲哚生物碱类成分，其生物碱提取物能显著抑制肿瘤细胞增长，其抗肿瘤活性可能与提取物中含有的长春花碱，阿马碱，水甘草碱，洛柯因等生物碱的协同作用有关［3］。

1.2 抗肿瘤单体生物碱

肿瘤的发生发展是多因素共同作用的结果。其病理机制复杂，迄今为止，尚未完全阐明。这也为抗肿瘤药物的研发带来了一定的困难和挑战。喜树碱、长春碱、三尖杉酯碱、紫杉醇等生物碱的肿瘤抑制活性已经受到广泛认可并成功应用于临床。除此之外，许多其他单体生物碱，如小檗碱、海罂粟碱等异喹啉类生物碱，霹雳萝芙因N-4-氧化物等单萜吲哚类生物碱，胡椒碱、苦豆碱等哌啶类生物碱及石蒜碱、玫瑰树碱等其他生物碱都被报道具有肿瘤抑制活性，但其作用特点及作用机制各不相同，现对其进行分类概述。

1.2.1 异喹啉类生物碱

异喹啉类生物碱，如小檗碱、海罂粟碱、粉防己碱、防己诺林碱、小檗胺及血根碱等都具有较好的肿瘤抑制作用。其中，小檗碱的研究报道较多，也比较深入。小檗碱具有广谱抗癌活性，通过诱导细胞周期停滞在G1和(或)G2/M期及诱导凋亡而发挥作用。且研究表明，小檗碱和咖啡因等运动失调性毛细血管扩张症(ATM)抑制剂联合用药时，可以加速癌细胞的死亡［4］。海罂粟碱是从中药延胡索中分离得到的一种生物碱，研究表明海罂粟碱能抑制P-糖蛋白(P-gp)及多耐药相关蛋白1(MRP-1)介导的药物外流并激活其三磷酸腺苷酶活性，可竞争性抑制两者的活性。此外，海罂粟碱能抑制ABC转运基因的表达，可有效逆转多耐药性人乳腺癌细胞MCF-7对阿霉素及米托蒽醌的耐药性［5］。粉防己碱、防己诺林碱及小檗胺具有中等强度的细胞毒作用和细胞周期阻断作用，可将癌细胞周期阻滞于G1期。血根碱主要存在于白屈菜的全草及紫堇的块根中，体外实验表明，在微摩尔水平，血根碱可以抑制结肠腺癌细胞的增殖、代谢，并诱导细胞凋亡，且呈剂量依赖性;体内实验表明，口服血根碱可以显著抑制肿瘤细胞生长，且无任何毒副作用，这些研究为其作为新型高效、低毒抗肿瘤药物研发提供了合理依据［6］。

1.2.2 单萜吲哚类生物碱

霹雳萝芙因N-4-氧化物，raucaffrinoline N-4-oxide及vinorine N-4-oxide是从夹竹桃科植物鸡骨常山中分离得到的单萜吲哚类生物碱。这些生物碱对星细胞瘤、神经胶质瘤具有显著的细胞毒作用(IC50＜20μM)及选择性 COX-2抑制活性［7］。Ervachinine E是从中国狼牙花中分离得到的一种单萜吲哚生物碱，显示中等强度的肿瘤(人早幼粒白血病细胞系HL-60、肝细胞癌SMMC-7721、肺癌A-549、乳腺癌MCF-7及结肠癌SW480)抑制活性［8］。

1.2.3 哌啶类生物碱

哌啶类生物碱，如胡椒碱，苦豆碱等植物生物碱均显示良好的肿瘤抑制活性。胡椒碱是从胡椒中分离得到的，能增强抗肿瘤药物对MCF-7/DOX及A-549/DDP等多耐药癌细胞系的细胞毒作用，且长期给予胡椒碱治疗后，可显著抑制相关ABC转运基因的转录，表明胡椒碱可逆转肿瘤细胞的多耐药性［9］。苦参富含生物碱类，含苦参的复方，常被用于癌症的治疗。从苦参中分离得到的苦豆碱对人癌细胞系具有显著的体外细胞毒活性，给药48h后，能显著诱导HL-60细胞凋亡及自噬。此外，从苦参中分离得到的氧化苦参碱对肝细胞癌HepG2具有选择性抑制作用［10］。

1.2.4 其他生物碱

石蒜科生物碱，如石蒜碱及其衍生物，水鬼蕉碱、文殊兰碱等都显示良好的抗肿瘤活性。其中，水鬼蕉碱具有高效、低毒、高选择性的特点，在肿瘤的治疗中具有良好的应用前景。骆驼蓬醇是一种β-咔啉生物碱，能诱导非小细胞肺癌A549细胞自噬和死亡，但并不能诱导caspase-3、caspase-8或caspase-9的活性，也不能诱导多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的剪切作用，其自噬作用可能与ERK1/2 通路的激活有关［11］。

2 结语

化学药物治疗(化疗)是临床上治疗肿瘤的重要方法之一。化疗药物不仅成本高且毒副作用较大，患者的预后大多较差。而天然药物具有疗效显著，毒副作用较小且价格相对便宜的特点。在抗肿瘤的治疗应用研究中也取得不错的成果，有的已成功应用于临床。天然药物，尤其是天然生物碱类成分在肿瘤治疗中具有独特优势及广阔前景，日益受到人们的重视和青睐。这也将有助于抗肿瘤药物的研发。虽然许多生物碱类成分都具有很好的肿瘤抑制活性，但目前的研究报道多停留在药理筛选、体外活性评价或作用机制的初步研究，关于其抗肿瘤构效关系、作用靶点及毒理的研究相对较少，而构效关系的阐明、作用靶点的发现及安全性评价将为抗肿瘤先导化合物的发现或设计提供依据，为高效、低毒新型抗肿瘤药物的研发提供可能。此外，中药是我国传统医药的重要组成部分，在我国已有几千年的临床实践经验，具有疗效缓和、毒副作用小的特点，是我国新药研发的重要资源。我国中药资源相当丰富，这为抗肿瘤先导化合物的发现和抗肿瘤新药研发提供了很好的物质基础，值得我们重视和深入挖掘。

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