2型糖尿病的预防与药物治疗进展

田亚汀，李建锋，常月锋

（河北北方学院法医学教研室，河北 张家口 075000）

2型糖尿病的特征是伴有胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足引起的血糖升高，其并发症包括动脉粥样硬化、肾衰竭、失明、糖尿病足及糖尿病神经病变，已经成为严重影响人类健康的疾病之一。

流行病学调查显示，过度肥胖、老龄化社会的形成、不健康的饮食习惯、紧张的生活及越来越多的久坐少动的生活方式，都导致2型糖尿病发病率迅速增加。据国际糖尿病联合会 （International Diabetes Federation）估计，2010年全球大约有2.85亿糖尿病患者，到2030年则增加到4.39亿［1］。预防和治疗手段包括控制体重、加强体育锻炼、提高胰岛素敏感性和保护胰腺β细胞功能等措施，本文就2型糖尿病预防治疗手段进行综述。

1 2型糖尿病的生活方式干预

从上个世纪末开始，有很多机构致力于研究生活习惯对2型糖尿病的影响，Pan等［2］依据世界卫生组织标准 （1985），从110 660名患者中筛选出577名葡萄糖耐量降低 （impaired glucose tolerance，IGT）患者，随机分为饮食控制组、体育锻炼组和饮食控制加体育锻炼组。饮食控制组每天食物组成为：55%～65%碳水化合物、10%～15%蛋白质和25%～35%脂肪，鼓励多吃蔬菜，减少酒精和单糖的摄入。对于超重者 （BMI＞25kg·m－2）鼓励减肥至BMI为23kg·m－2；体育锻炼依据受试者身体状况而定，强度相当于30min轻微运动 （如散步、做家务等）、20min适度运动 （如快走、骑自行车等）、10min剧烈运动（慢跑、爬楼梯、老年迪斯科等）或5min剧烈运动 （如跳绳、游泳等）；饮食控制加体育锻炼组既进行饮食控制又进行体育锻炼，方法同前。经过6年的观察，研究者发现饮食控制组发展为糖尿病的几率降低31%，体育锻炼组降低46%，饮食控制加体育锻炼组风险降低41%。

Sakane等［3］将304名IGT受试者随机分为生活方式干预组和对照组 （每组152人，实验过程中，干预组和控制组分别剔除2名、6名不符合规定者），干预组在各协作中心的临床研究护士指导下进行，目标为减轻体重的5%以及每周通过体育运动消耗700千卡热量；对照组仅整体进行健康生活方式和糖尿病预防的讲解，不进行单独指导。干预组和对照组定期进行体检和血糖检查，结果一年后，干预组体重比对照组明显降低 （P＜0.023），干预组胰岛素敏感性显著升高，糖尿病累积发病率比对照组明显降低。

Kawamori［4］等研究了α－葡萄糖苷酶抑制剂伏格列波糖对糖耐量降低患者的预防作用，研究者将糖耐量患者随机分为药物治疗的实验组和服用安慰剂的对照组，结果表明，伏格列波糖治疗组能显著降低糖耐量受损患者 （即糖尿病高危人群）糖尿病的发病率。

除此之外，有研究者［5］收集以往公开发表的论文资料，评价生活方式干预和药物治疗对IGT人群的影响，通过对筛选出的17次随机临床对照试验，8 048名IGT受试者进行分析，结果为：与对照组相比，饮食控制组发展为为2型糖尿病的风险为67% ［95%CI（0.49，0.92）］，体育锻炼组为49% ［95%CI（0.32，0.74）］，饮食控制加体育锻炼组为52% ［95%CI（0.40，0.59）］；总体来说，调整生活方式组发展为2型糖尿病的风险为51% ［95%CI（0.44，0.60），P＜0.001］。

众多的干预生活方式研究结果表明：通过控制体重、控制饮食、加强体育锻炼及药物治疗可以阻止或延缓糖尿病前期患者发展为2型糖尿病。

2 2型糖尿病的药物治疗

2.1 胰岛素增敏剂

胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿患者治疗面临的问题，胰岛素抵抗综合征的2型糖尿病患者同时存在多种心血管危险因素，因此，胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的主要病因，也是导致脂质代谢异常、高血压、冠心病等发生的重要危险因子，所以增加胰岛素的敏感性具有积极的临床意义。

2.1.1 噻唑烷酮类化合物 （thiazolidinediones）

作用机制 过氧化物酶增殖体受体γ（peroxisomal proliferator activated receptorγ，PPARγ）主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切。噻唑烷二酮类药物通过激活PPARγ，调节胰岛素反应性基因的转录，增强胰岛素的作用，促进外周组织对葡萄糖的利用及抑制肝内糖异生，从而起到改善胰岛素抵抗和降低血糖的作用［6－7］，目前使用的药物包括罗格列酮和吡格列酮。

临床应用 适用于2型糖尿病，单独用药并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖，血糖控制效果不好时，可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。

药物动力学 口服经胃肠道吸收快而完全，主要经肝代谢，罗格列酮代谢物无活性，绝大部分经肾排泄；吡格列酮部分代谢产物有活性，主要经胆汁排泄，部分由肾排泄。

不良反应 单独应用时，一般不会发生低血糖反应，主要不良反应有水肿、体重增加和脂肪重新分布。曲格列酮由于肝毒性强，已于2000年退出美国市场。罗格列酮在2010年9月首先退出欧洲市场，美国则严格限定其适用范围，同年10月，中国SFDA要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用。

2.1.2 二甲双胍 （metformin）

二甲双胍临床应用已经30多年，是目前唯一临床应用的胍类化合物，其同类药物苯乙双胍、丁福明由于严重的乳酸酸中毒而退出市场。

作用机制 二甲双胍的胞内作用靶位可能与腺苷5＇-磷酸腺苷激活蛋白激酶 （AMPK）有关，AMPK可以调节葡萄糖及脂代谢［8］，二甲双胍减少肝糖原的产生，降低肠对糖的吸收，并且通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。

临床应用 用于单纯饮食和体育锻炼控制不佳，尤其是肥胖 （BMI＞35kg·m－2）的2型糖尿病患者，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果［9－10］。对某些磺酰脲类疗效差的患者也有效，可与磺酰脲类、α－葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷酮类降糖药合用，较单用效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。

药物动力学 口服后经小肠吸收，tmax约为2h，药物作用时间短，基本以原形直接由肾排泄。

不良反应 常见的不良作用是胃肠道反应 （恶心、腹痛、腹泻等），发生率约为30%［11］，饭后服用或减少给药剂量可以缓解。最严重的不良反应是二甲双胍导致的乳酸酸中毒，发生率虽低 （每年十万分之三），但死亡率高，主要发生在一些不合理用药，尤其是肾功能不全患者。

2.2 胰岛素促泌剂

2.2.1 磺酰脲类 （sulphonylureas）

作用机制 磺酰脲类是目前应用最广泛的口服降糖药之一，甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为第一代磺酰脲类药物，现已少用。第二代磺酰脲类药物包括格列本脲、格列吡嗪，格列美脲具有一定的改善胰岛素抵抗作用，其作用机制是药物与胰岛β细胞上的磺酰脲受体结合，关闭钾通道，阻止钾外流，开放钙通道，促进钙内流从而建立钙浓度梯度，促进胰岛素释放［12］。该类药物对于胰岛功能尚存的糖尿患者有效，故又称为胰岛素促泌剂。

临床应用 磺酰脲类是糖化血红蛋白 （HbA1c）偏高患者，尤其经二甲双胍治疗效果不明显时的一线药物，另外适用于体重正常及不能耐受二甲双胍患者，也可与二甲双胍或噻唑烷酮类药物联合用药，用于糖尿病患者的二线治疗。

药物动力学 磺酰脲类降糖药吸收迅速，血浆蛋白结合率高。主要经肝代谢，肾排泄，但不同药物代谢速率和清除速率差异较大，如氯磺丙脲t1／2约为36h，格列本脲t1／2约为2～4h。

不良反应 低血糖是磺酰脲类最严重的不良反应，药物剂量过大、服用长效制剂、碳水化合物摄入不足、肝肾功能不全、饮酒及老年患者更易发生药物诱导的低血糖反应。消化道反应一般较轻，通常停药后即可消失，第一代磺酰脲类对血液系统有影响，导致白细胞、中性粒细胞或全血细胞减少。

2.2.2 格列奈类 （glinides）

作用机制 与胰岛β细胞上的磺酰脲受体结合，但与磺酰脲类结合位点不同，通过关闭ATP敏感的钾离子通道，抑制钾外流，开放电压依赖型钙通道，促进外钙内流，诱导β细胞分泌胰岛素。又称为 “餐时血糖调节剂”［13］，代表药物有瑞格列奈 （1998年上市）和那格列奈，能使HbA1c降低约1.5%，单用或与其他药物合用时，那格列奈作用弱于瑞格列奈［14］。

临床应用 适用于饮食控制、体育锻炼或服用α－葡萄糖苷酶抑制剂不能控制的轻度、中度2型糖尿病患者。

药物动力学 餐时服用，口服吸收迅速，15min起效，1h达最大血药浓度，主要经肝代谢，代谢物无活性，主要经胆汁排泄，少部分经肾排泄 （约8%）。瑞格列奈作用时间为3h，那格列奈起效更快，相应作用时间也较短［15］。

不良反应 偶见过敏反应及胃肠道反应，但耐受性较好，可用于老年糖尿病患者，肾功能损伤者及对磺酰脲类过敏者也可。

2.3 α－葡萄糖苷酶抑制剂 （alpha-glucosidase inhibitor）

作用机制 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争α－葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物 （如淀粉）的吸收，减轻餐后高血糖，α－葡萄糖苷酶抑制剂并不能刺激β细胞分泌胰岛素，但能降低餐后胰岛素水平，有增强胰岛素敏感性的作用。目前上市销售的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，α－葡萄糖苷酶抑制剂降糖作用较其它口服降糖药弱，HbA1c水平降低0.5%～0.8%。预防非胰岛素依赖型 （STOP-NIDDM）临床试验证明，阿卡波糖能降低IGT发生2型糖尿病的危险［16］，原因为IGT阶段特点为餐后血糖升高，高血糖又加重胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，当胰岛素功能降为正常一半时，出现空腹血糖升高，此时IGT转化为2型糖尿病。另有研究表明阿卡波糖能显著降低糖尿病患者发生大血管病变和高血压的危险［17］。

临床应用 可用于1型和2型糖尿病，也可与其他口服降糖药或胰岛素联合应用。

药物动力学 口服很少吸收，血浆蛋白结合率低，主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄。

不良反应 常见腹胀、腹痛和腹泻等胃肠道不良反应，减小剂量可以缓解，大剂量应用时偶见肝功能损害。

2.4 其他新型降糖药

随着糖尿病理论研究的深入，新的药物靶点不断开发，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）近年来成为糖尿病治疗领域的研究热点，受到广泛关注。GLP-1主要由末端空肠、回肠和结肠的Langerhans细胞分泌，是胰高血糖素原翻译后的产物。GLP-1［18－19］能刺激胰岛β细胞增生，抑制其凋亡，增加胰岛β细胞的数量，也能抑制胰高血糖素的分泌，另有延缓胃内容物排空、抑制胃酸分泌、减弱食欲等作用。但体内GLP-1迅速被二肽基肽酶 （dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）代谢失活，t1／2不足2min，限制其临床应用。为解决这一难题，现在研究思路有采用长效GLP-1受体激动剂或开发DPP－Ⅳ抑制剂。

目前上市的GLP-1受体激动剂有依克那肽 （exenatide），作用同GLP-1，该类制剂口服无效，需皮下注射给药。使HbA1c降低0.5%～1.0%，并能减轻患者体重，主要适应症是采用二甲双胍、磺酰脲类，或联合噻唑烷二酮类药物无效的患者［20－21］，患者一般不发生低血糖，但有恶心、呕吐等胃肠道反应，继续用药而减轻。

现在上市的DPP－Ⅳ抑制剂有sitaglitin和vildagliptin，都是口服给药，降低HbA1c浓度，可以单独使用或与二甲双胍、磺酰脲类联合应用，由于缺乏长期用药的资料，目前报道的副作用有上呼道感染［22］，安全性还有待于进一步证实。

醋酸普兰林肽［23］（pramkintide acetate）是胰淀粉样多肽的一种合成类似物，也是目前继胰岛素之后第二个批准治疗1型糖尿病的药物。饭前皮下注射，通过减慢胃排空速率、抑制胰高血糖素分泌，延缓葡萄糖的吸收。普兰林肽绝对生物利用度为30%～40%，tmax约为20min，t1／2为50min，主要经肾脏代谢和排泄。普兰林肽可用作1型和2型糖尿病的辅助治疗药物，主要用于单用胰岛素，以及联合应用胰岛素和磺脲类药物和／或二甲双胍仍无法取得预期疗效的糖尿病患者，普兰林肽可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。

3 小 结

虽然目前尚无法根治2型糖尿病，但通过早期预防和合理的药物治疗，可以在很大程度上延缓或推迟2型糖尿病的发病，减少相应的并发症，改善患者的生活质量，减轻经济负担。相信随着疾病机理的不断阐释，会有更多的选择方法来预防、治疗糖尿病。

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