免疫抑制剂致乙型肝炎病毒再激活11例分析

谢能文，何金秋

（南昌市第九医院重症肝病科，南昌 330002）

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，全世界约 20亿人曾感染 HBV，慢性 HBV感染者约3.5亿。我国是HBV高流行区，现有的慢性HBV感染者约9 300万人[1]。在这部分人群中，部分患者因合并其他疾病而需运用免疫抑制剂或化疗药物，由于免疫功能状态的改变，可能导致HBV再激活，从而引起肝功能受损，甚至发生暴发性肝衰竭而威胁生命。近年来，HBV再激活在免疫抑制剂应用后引起暴发性肝衰竭的病例越来越多[2]，应受到广大临床医生的重视。2010年1月至2012年12月，南昌市第九医院收治11例慢性HBV感染在使用免疫抑制剂导致HBV再激活并肝功能损害加重患者，将其临床资料进行回顾性分析，以期警示临床医师在慢性HBV感染者使用免疫抑制剂过程中注意抗HBV的治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组患者11例，其中男4例，女7例，年龄17～65 岁，平均（42.5±9.7）岁。 均符合以下诊断标准：1）免疫抑制剂应用期间或之后出现HBV-DNA载量上升为使用前的10倍以上，或HBV-DNA由使用前的阴性转变为阳性，或 HBV-DNA≥1 000×106copies·mL-1，均可诊断为 HBV 再激活[3]；2）具有应用免疫抑制剂药物史，临床上包括糖皮质激素类、微生物代谢产物、抗代谢物、单克隆抗淋巴细胞抗体、烷化剂类、中药及其有效成分等六类，广泛应用于免疫性疾病、器官移植及肿瘤治疗[4]；3）有肝炎症状和体征，如恶心、厌油、乏力、黄疸、肝肿大等；4）治疗前肝功能检查正常，治疗后血清学检查示肝功能及凝血功能异常；5）排除其他原因引起的肝功能异常，如药物性肝损害、酒精性肝病等。

1.2 使用免疫抑制剂治疗基础疾病情况

乳腺癌使用CAF方案化疗3例；非霍奇金淋巴瘤行CHOP方案化疗3例；卵巢癌使用紫杉醇联合铂类方案化疗2例；肾病综合征及慢性肾炎行激素治疗各1例；类风湿关节炎使用甲氨蝶呤15 mg每日皮下注射治疗。

1.3 原患肝病情况

11例患者使用免疫抑制剂前HBsAg阳性10例，其中HBV-DNA阳性7例，HBV-DNA阴性3例；HBsAg阴性、HBcAb阳性1例，且肝功能持续正常，均为HBV携带者。

1.4 发生重型肝炎的时间

10例患者在使用免疫抑制剂1～7个月后发病；1例患者在使用激素及免疫抑制剂2年后发病。发生重型肝炎的时间为治疗后2～6个月，平均时间为4个月。

1.5 临床表现

8例患者有皮肤巩膜黄染，8例有乏力、厌油、纳差等消化道症状，重者伴有恶心、呕吐。治疗过程中，7例出现腹水，原发性腹膜炎6例，肝性脑病、肝肾综合征3例，急性上消化道出血1例。1例患者出现了4种并发症，1例患者出现了3种并发症，3例患者出现2种并发症，2例患者各出现了1种并发症，4例患者没有出现并发症。

1.6 实验室检查

1.6.1 HBV-DNA

起病后3例HBV-DNA阴性患者HBV-DNA均转阳，1例患者使用免疫抑制剂前HBsAg阴性，使用CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）治疗3个月后HBsAg转阳，HBV-DNA>103copies·mL-1。1 例患者 HBV-DNA 在 109copies·mL-1水平，4例患者 HBV-DNA>1.0×106copies·mL-1，6 例患者HBV-DNA（1.0×103）～（1.0×106）copies·mL-1。

1.6.2 肝功能

6例患者总胆红素在10倍正常值水平以上，2例患者在5倍正常值水平以上，而小于10倍正常值；9例患者ALT和AST高于10倍正常值，2例患者轻到中度升高。

1.6.3 凝血酶原活动度（PTA）水平

PTA 水平：3例 60%～80%，1例 40%～60%，4例20%～40%，2例10%～20%，1例＜5%。

1.7 治疗

所有患者立即停用或减量免疫抑制剂，并给予综合支持治疗（还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、促肝细胞生长素、茵桅黄、白蛋白或血浆等），积极防治感染、出血、肝性脑病等并发症；根据HBV-DNA检测结果应用核苷类似物抗HBV；有条件患者给予人工肝（血浆置换）支持治疗，每3～7 d 1次，每次置换血浆 2 600～3 000 mL，直至血清总胆红素<171.1 μmol·L-1，消化道、精神系统症状得到明显改善。

2 结果

11例患者中，5例患者病情较重，发展快，治疗效果不好，其中3例在住院期间死亡（起病至死亡时间13～22 d），2例自动出院后数天内死亡（起病至出院时间分别为 12、17 d）， 病死率为 45.46%（5/11）；2例重型肝炎患者经住院治疗好转出院（起病至出院时间分别为43、52 d）；4例患者症状相对较轻，无并发症，起病后立即得到了积极治疗（包括抗HBV、免疫抑制剂减量），病情很快稳定，逐渐好转1个月内出院。

3 讨论

本研究回顾性分析了11例不同基础疾病但均要使用免疫抑制剂的乙型肝炎感染者的临床资料，发现不论基础疾病如何，糖皮质激素以及化疗药物（环磷酰胺、甲氨喋呤、长春新碱、来氟米特等）均较易引起HBV再激活，11例患者起病前均没有乙醇、情绪、劳累诱发因素，肝功能正常，起病后8例出现黄疸 （8/11），11例都有乙肝病毒复制活跃（100%），7例出现腹水，原发性腹膜炎6例，肝性脑病、肝肾综合征3例，急性上消化道出血1例。1例患者出现了4种并发症，1例患者出现了3种并发症，3例患者出现2种并发症，2例患者各出现了1种并发症，4例患者没有出现并发症。笔者发现1例HBsAg阴性患者使用免疫抑制剂后也发生病毒复制活跃。这可能是由于病毒基因突变，以通常的ELISA检测方法出现HBsAg假阴性的结果，只有依靠HBV-DNA发现隐匿的感染。台湾学者对B细胞淋巴瘤的研究发现，HBsAg阴性患者有6%隐匿感染者[5]。244名HBsAg阴性淋巴瘤患者接受化疗后，3.3%发生HBV相关的肝炎，其中有37.5%发生重症肝炎[6]。所以，对于需要使用免疫抑制剂的患者不但要做乙肝血清学检测，还要检测HBV-DNA，以排除隐匿感染。

慢性HBV感染引起肝功能损害受多种因素影响，除饮酒、劳累、滥用肝损害药物及情绪等因素外，很重要的因素为病毒的复制活跃与机体的免疫反应损伤。慢性HBV感染者因为各种原因接受免疫抑制剂治疗后，由于免疫功能状态改变，可能导致HBV复制再活跃，机体免疫功能低下，引起乙肝病毒复制活跃，大量病毒攻击肝细胞导致大片肝坏死，引起肝功能受损，甚至发生爆发性肝衰竭[7-9]。Rossi等[10]报道，HBsAg阳性的而使用皮质激素或免疫抑制剂的患者发生严重肝损伤或重症肝炎的发生率为20%～50%。虽然本组研究病例不多，未做病理检测，但也说明HBV再激活导致重型肝炎病死率高（45.46%，5/11）。

对于使用免疫抑制剂引起HBV再激活患者的治疗，除了护肝、对症支持治疗和并发症的处理以外，更为重要的是减量或立即停用免疫抑制剂和有效的抗HBV治疗，应选择强效快速抗病毒药物，如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦，使HBV在短期内降到尽可能低的水平；尽早进行人工肝治疗，2例重型肝炎患者早期人工肝治疗后病情好转。另外4例患者存活的原因，除与肝脏损害相对较轻有关以外，还与其定期检测肝功能、发现肝功能损害立即住院以及给予有效的抗HBV、免疫抑制剂减量等积极治疗有关。Lee等[11]学者对于HBsAg阳性及发生重症肝炎的患者使用及不使用拉米夫定治疗的小样本研究结果显示，不使用拉米夫定抗HBV治疗者病死率为100%，而使用者病死率为40%。

本研究收治的患者中有来自肿瘤科、血液科、肾病科以及外科的患者，有的患者在治疗前HBeAg阴性，或HBV-DNA阴性，有的甚至是HBsAg阴性和HBcAb阳性，部分患者在化疗、放疗或在使用免疫抑制剂之前根本没有做相关的检查。可能的原因是由于分科越来越细，医生的知识面相对狭窄。因此，对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类药物。对HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV-DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时抗病毒治疗[12]。

综上所述，由于免疫抑制剂的应用，机体的免疫功能状态发生改变，使处于静止状态或低水平复制状态的病毒激活复制，肝细胞不同程度受损，轻者致急性肝炎，严重者甚至发生暴发性肝衰竭。因此，所有将要接受化疗、免疫抑制治疗或器官移植者都应筛查乙肝标志物，对于HBV标志物阳性的患者，临床医生应高度重视，即使HBsAg阴性，在使用免疫抑制剂时一定要定期监测肝功能、病毒标志物和HBV-DNA载量的变化，早期、提前抗病毒治疗效果优于发生HBV再激活后再进行干预。

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