临床药师对1例肺癌化疗患者白细胞升高的干预

郑志燕，钟海利

（南昌大学第一附属医院药剂科，南昌 330006）

药物不良事件是指使用某种药物而出现的任何不利的临床事件（包括偶然事件），该事件与药物治疗本身无须有确切的因果关系［1］。它包含可疑由药物引起的不良反应（ADR），也包含临床新出现的各种偶然事件及不良损害（如在使用某种药物期间出现的病情的恶化、并发症、就诊或住院以及化验结果异常等）。临床药师在临床工作中除了完成ADR的监测工作，也应对药物不良事件可能对患者造成的损害保持高度的警惕，适时开展药学监护。本文病例为1例肺癌患者化疗后第2天出现血象升高，笔者在药学监护中适时提出意见，保障了治疗的顺利进行。

1 临床资料

患者，女，49岁，因“左侧恶性胸腔积液化疗后2个月余”于2009年12月10日在南昌大学第一附属医院收治入院。患者于2009年7月出现胸闷、气促，于9月住院诊治，当时确诊左侧恶性胸腔积液，给予胸腔内注入白介素-2300万U，多西他赛（80 mg，D1）单药化疗，出院后胸痛、气促明显好转，以咳嗽、干咳为主，无盗汗，无畏寒、发热，无咯血，1个月后复查胸部B超示少量胸水，此次欲行第2次化疗，门诊拟“左侧恶性胸腔积液”收入院。2009年9月5日本院胸水细胞学检查:胸水中发现腺癌细胞。此次入院后CT检查示:1）左肺下舌段软组织密度影，纵隔内见肿大淋巴结影，考虑占位性病变；2）左侧胸腔积液；3）右肺中、上叶斑片状密度影，考虑感染。入院先后使用乳酸左氧氟沙星液 （来立信）400 mg iv gtt Qd，醋酸地塞米松片 10片 Bid，0.9%氯化钠 100 mL+法莫替丁 40 mg iv gtt Qd，0.9%氯化钠 100 mL+多西他赛（艾素）20 mg iv gtt st，0.9%氯化钠100 mL+盐酸昂丹司琼（欧贝）8 mg iv gtt st（化疗前），0.9%氯化钠 500 mL+多西他赛（艾素）60 mg iv gtt st，5%葡萄葡萄糖液 500 mL+维生素B6200 mg+地塞米松 5 mg iv gtt st（化疗前）。

临床药师阅读化验结果后，发现入院第4天，患者血常规示:WBC 16.8×109L-1，NEU 91.4%， 血常规示白细胞和中性粒细胞明显升高。

病情变化:查阅患者的用药情况后，发现多西他赛化疗后第2天早晨即抽血化验。为预防多西他赛的不良反应，于化疗前1 d开始需连服3～5 d地塞米松，而化疗当天除口服外另给予地塞米松5 mg静脉滴注。

2 药学监护与分析

原因分析:临床药师经查阅资料后，分析有2种原因可能引起患者白细胞升高，一种为患者化疗后感染，一种即为药物的不良反应。临床药师遂与医师展开认真讨论，达成一致意见，认为停用地塞米松后再进行血常规复查。于12月15日停用地塞米松，12月16日复查血常规为正常。

2.1 患者出现血象升高与感染无关

患者在住院过程中，未出现发热、咳嗽、咳痰加剧等症状，也没有其他不适，且停用药物后血常规即恢复正常。患者住院过程中并未加用或改用其他抗菌药物，如果为感染所致，血象不会如此迅速正常。故排除化疗后感染引起的血象升高。

2.2 患者出现血象异常可能与正在服用地塞米松有关

患者于2009年12月14日抽血前1 d使用的药物有多西他赛、乳酸左氧氟沙星、法莫替丁、昂丹司琼、地塞米松片。查阅说明书及相关资料:乳酸左氧氟沙星、法莫替丁及多西他赛可出现白细胞减少和中性粒细胞减少。查阅大量的参考文献均未有前4种药物引起血象升高的报道资料。故怀疑与地塞米松使用有关。

2.3 出现该反应的理论研究资料

传统理论认为糖皮质激素可使嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少，白细胞值下降［1］。个别对激素具特异性的患者，刺激了骨髓造中性粒细胞的功能，产生了白细胞数增多的生物应激反应，引起白细胞增多。另一因素为动用周边池的白细胞进入循环池所致［2］。

糖皮质激素引起白细胞升高，可能与刺激骨髓造血机能有关，激素可抑制机体免疫，导致患者病情起伏，出现“第二峰”。使用大剂量或小剂量激素，患者第二峰的出现并无显著差异。第二峰出现白细胞升高，可能是激素所致，而不是感染［3］。

糖皮质激素通过促进机体代谢而刺激骨髓粒细胞的形成，中性粒细胞增殖尤其明显。能使淋巴细胞渐行性退化，使淋巴细胞产生减少，以及其加强网状内皮细胞对嗜酸性粒细胞的吞噬和分解作用，中性粒细胞比值相对增高。所以，短期大量应用地塞米松引起末梢血中白细胞总数显著增高，中性粒细胞亦显著增高，酷似临床感染血象，形成感染未控制或合并其他感染的假象［4］。

激素治疗时WBC增高是药物所致还是感染所致，常造成诊断上的困难。感染性WBC增高抗生素治疗可下降，而激素WBC增高抗生素无效，停药方能恢复正常。

糖皮质激素能促进骨髓制造中性粒细胞的功能，使血液中性粒细胞增多，它能使嗜酸性和嗜碱性粒细胞转移至肺、脾等处滞留或破坏，故血中这2种细胞减少，能抑制血中中性粒细胞的游走、吞噬和消化功能，因而降低白细胞对炎症的浸润和吞噬活动、能使淋巴细胞溶解，由此可见激素可使中性粒细胞总数及百分数升高、淋巴细胞减少。白细胞总数主要受中性粒细胞数量的影响，故白细胞总数亦增加［5］。

激素能刺激骨髓的造血功能，使骨髓中性粒细胞增多，使循环血中白细胞重新分布，同时在外周血中滞留，并推迟向外转移。故使用激素后，白细胞数量和比例均升高［6］。由此可为上述病例发生的反应提供进一步开展研究的基础理论资料。

3 讨论

按照药物不良反应因果关系判断的5项原则，本例肺癌患者在化疗后血象升高与药物（地塞米松）使用符合4项判断条件，即:1）存在合理的时间关系；2）该反应具有发生的理论和实验基础；3）患者停药后相关反应消失；4）上述分析可以基本排除其他因素造成的可能。

综上所述，患者出现以上反应很可能为地塞米松用量过大所致。因为为了预防化疗不良反应，化疗当天，患者口服了地塞米松10片，临床上还给予静脉点滴地塞米松5 mg，两者无须同时使用。以上事件符合“药物不良事件”的基本判定要素，提示在今后的临床工作中应给予更多关注。

该病例提示对于癌症的患者，在化疗后应定期复查血常规，并密切关注血常规变化。若出现血象升高，不能简单地认为是感染所致，而应分析原因，可以首先尝试药物的调整。如果盲目地加用抗菌药物，既容易导致耐药的发生，且增加患者的经济负担。

患者在治疗过程中的任何异常临床表现和实验室检查指标都可能与药物治疗有关，临床药师在参与临床治疗工作的过程中，既要协助医生把握主要治疗原则，同时也应善于注重细节的观察和分析，从中发现许多药物相关性问题。这不仅仅包括药物不良事件的发现与报告，更重要的是帮助患者解决许多关乎药物治疗、生活质量以及用药依从性等方面的关键问题，发挥临床药学的专业作用，同时使临床药师得到更多的锻炼和提高。

［1］陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.16版.北京:人民卫生出版社，2007:622.

［2］刘为义，李作吉，杨光.地塞米松致白细胞升高38例分析［J］.药物实践杂志，2006，24（4）:244-246.

［3］高红梅，张健鹏，柳东杰.SARS糖皮质激素治疗中对白细胞的影响［J］.中国医药导刊，2003，5（4）:248-249.

［4］郭平，端木祥涛，王锐.地塞米松引起白细胞总数显著增高［J］.实用儿科临床杂志，1993，8（S1）:181.

［5］伊玉琴，王玉玲，姜艳群.糖皮质激素治疗前后血白细胞变化［J］.佳木斯医学院学报，1997，20（3）:76.

［6］郭雪君，邓伟吾,黄绍光.哮喘急性发作患者外周血白细胞计数升高与糖皮质激素使用的关系［J］.中国危重病急救医学，1999，11（11）:673.