中美新药申请制度之比较

杨东升，韦宝平

(1.泰州学院 人文学院，江苏 泰州 225300;2.南京师范大学 法学院，南京 210097)

中美新药申请制度之比较

杨东升1，韦宝平2

(1.泰州学院 人文学院，江苏 泰州 225300;2.南京师范大学 法学院，南京 210097)

FDA在新药研究申请和新药申请中所积淀的成功监管经验值得借鉴，我国相对宽泛的“新药申请”不利于行政监管资源的优化配置，可将“三改药品”改为“仿制药申请”程序或取消其市场定价权;从新药申请的安全性和有效性应优先于经济行政的角度，“形式审查”、“现场核查”可统一由国家药监局统一行使，同时要加强技术审评队伍建设，增加国家级评审人员和财政投入;在行政许可法框架内，建立评审机构与申请人之间的合作、交流、沟通的具体技术审评制度，加强对新药审评的行政指导和“过程性”监督，在确保新药上市的安全有效性的前提下缩短其上市周期。

新药;行政许可;新药临床试验研究;新药申请

新药注册申请制度是对药品上市安全性和有效性进行技术审评和行政许可的首要环节。作为世界食品药品监管权威机构的FDA，积累了大量的成功监管经验，从新药临床前试验、新药临床研究申请、新药申请以及批准上市的审批的程序性规定程序相对完善，早在世界范围内产生普遍的示范效应。我国药品注册制度尚处于初级阶段，学习和借鉴美国经验，对完善我国现行新药行政许可制度不失为一条可靠的捷径。限于篇幅，本文仅就新药研究申请和新药申请两个重要程序进行比较分析。

1 “新药申请”的范畴

首先，要厘清我国“新药”与“新药申请”的概念及其范畴。现行法律法规中没有“新药”的法律概念，但现行《药品注册管理办法》第12条对“新药申请”明确阐述为“未曾在我国境内上市销售的药品的注册申请”;“已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册”、“已批准上市的已有生产标准的生物制品”都按照新药申请程序申报。如此规定，使得我国新药申请的范畴相对宽泛，新药申请程序不仅包括“创新药”的申请，本质上还包括“走新药申请程序的仿制药”的申请。“透过2010年国家药监局相关数据，‘走新药申请程序的仿制药’批件285年，约占全部‘新药申请’批件的42%，占比较高。”

美国创新药物的申请包括“新药研究申请(IND)”和“新药申请(NDA)”，分别对应于我国的“新药临床试验”申请和“新药申请的申报与审批”。“申请NDA的新药划分为7类。”2011年美国FDA批准了35只新药，创七年新高。与我国相比，美国NDA数据比我国2010年同类数据相比要低。IND申请的通过率也保持较低水平。“据FDA统计分析，每5000种进入临床前研究的化合物，仅有5种左右能进入人体实验”［1］3。

比较两国新药申请的范畴可以看出，我国的新药申请相范畴相对比较宽泛。长期以来，我国药企主要依靠研制仿制药获取生存和发展的机会，对中小企业来说，“创新药”研发成本高，周期长，转而研发“走新药申请程序的仿制药”相对“创新药”的研究成本要低，周期要短。另外“走新药申请程序的仿制药”多数属于“改包装、改规格、改剂型”的“三改药品”，但“三改药品”拥有市场自主定价权，药企可以变相提价药品价格，这是药企研发的源动力，这也是新药不“新”、药价虚高的不良社会现象。但对药监部门而言，意味着要投入和增加更多的行政监管和评审成本，不利于政府有限监管资源的合理配置［1］8。新药申请范畴的拓宽，尽管有利于我国医药产业的发展，但总体是违背了药物经济学原理。因此，从合理配置行政监管资源的角度，建议将“三改药品”纳入“仿制药申请”程序，或者不再赋予“三改药品”的市场自主定价权。

2 新药研究申请程序

两国新药研究申请程序相同点有:如申请新药注册都必须进行临床试验申请和伦理委员会的审查，对不符合要求的申请都可能导致程序的终止。但两者也有不同之处，例如，FDA的评审效率相对更高，我国新药临床试验的技术评审时限为90个工作日，美国为30个工作日。我国新药临床试验的许可程序包括形式审查、现场核查、初步审查和技术评审等环节;美国审核程序简单，CDER的IND将审评重点放在安全性上，FDA收到IND申请资30日内未作出暂停临床研究的决定，即视为默认同意，申请人即可开展临床研究。FDA认为IND申请资料有微小缺陷，申请人甚至在对缺陷进行整改的同时进行临床试验［1］4。暂停临床研究超过1年或更长时间，并不必然导致新药临床试验申请的失效，可以IND转入“静止状态”。只有当“静止状态”超过5年以上才可能导致终止。由此可见，“美国临床审评的过程是一个动态过程，即对临床试验过程中遇到的安全性问题(包括没有在预想范围内的)，临床审评员要不断做出判断并反馈给申办者。”［2］FDA对药物临床试验申请审查不是很严，药具申报的机会更多、门槛更低、行政许可通过率更高。

另外，IND更加注重评审人员与发起人的“沟通”和“交流”，更加致力于通过交流彼此信息和看法，以快速友好的方式解决FDA和发起人之间有关IND要求的争议。在研究过程中，FDA可以随时发现与研究发起人进行有关IND不足之处或FDA需要更多数据信息的口头或书面交流，这种交流活动一般视为“建议”，无需要更改计划或正在进行的临床研究项目，发起人也无需答复FDA［3］843。为解决研究过程中出现的问题，FDA和研究发起人可以经常召开会议，在FDA资源许可范围内FDA鼓励召开有助于药品评估和解决药品相关科学问题的会议，以确保任何科学与医疗问题都可以公开、全面、自由交流。

我国新药临床试验申请受理后，由国家药监局依据技术审评意见作出同意与否的书面行政许可决定，应该说新药临床试验是较典型的行政许可项目。但在美国尽管也是一项行政许可项目，但更多的是可以视为FDA对发起人的行政指导行为，通过新药临床试验申请，加强与FDA评审人员的信息沟通，这种充分沟通与交流也会给新药上市申请节省评审时间和精力，因此负责该项目的审评人员一般也会继续跟踪该新药的上市申请。

药品临床试验机构与批准临床研究的新药比差距较大，SFDA网站的数据查询库中发现，550家药品临床试验机构要承担批准临床研究的8409种新药的试验工作。现在药品临床试验机构无法承担如此庞大数目的新药临床试验，其结果必然会导致试验数据弄虚作假。

美国新药临床试验申请的经验是:第一，新药临床试验申请更多是技术评审，而不是行政审批，国家药监管理部门应当建立相关制度，确保评审技术人员当与发起人更加充分的交流、沟通和建议，保证发起人得到更加充分的行政指导，以利于后期的新药上市技术性评审工作的顺利工作。沟通和交流的原则在2012年的《药品技术审评原则和程序》已有原则性规定和体现。第二，新药临床试验申请可以不委托省级药监管理部门进行形式审查、现场核查、初步审查。其权限应由国家药监局药品评审中心履行，其目的有利于国家药品评审中心提前介入新药的技术评审环节，可以节药行政资源，提高药品评审效率。第三，新药临床试验申请不同于普通行政许可项目，简单套用我国行政许可法的相关规定，对许可结论简单的肯定或否定，可能会造成发起人对前期科研投入的极大浪费。因此，可以借鉴美国制度中的“暂缓”、“静止状态”等制度性规定，给予发起人更多修改、弥补申请缺限和瑕疵的机会，以避免新药研究资源的浪费。第四，增补“药品临床试验机构”，以满足新药临床试验的客观需求。

3 “新药申请”评审机构及其人员

根据现行《药品注册管理办法》的规定，我国新药申请由国家和省级药监管理部门两级管理负责受理和审批，省级药监局负责“形式审查”，国家药监局负责“终审”。省级药监管理部门“新药申请”行政许可权绝大部分来源于国家药监管理部门的委托，性质上属于行政委托行为，法律责任由国家药监管理部门承担。国家食品药品监督管理局负责药物临床试验、药品生产和进口的最终审批权。省级药监行政管理部门主要职责有:①在新药申请与申报的过程、新药生产环节、部分补充申请的申报与审批、药品再注册程序中主要承担申请受理、对申报资料的形式审查、现场核查等工作;②对监测期的新药负责对生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应的监督和调查。③“省级药监行政管理部门承担的受理、补充申请的审批、再注册的审批均为国家食品药品监督管理局的行政委托。”由此可见，省级药监管理部门在新药注册管理过程中一般只有形式审查、现场核查等权限。

美国的新药评审也由两个阶段机构，第一阶段是对申报资料进行形式审查，第二阶段对药品安全性和有效性进行实质性审查和技术性评价，两个阶段皆由美国新药审批由FDA中央机构药物研究与评价中心(CDER)审查。“CDER审查由同一批人员实施，审查人员涉及多个专业领域，对研究资料的背景和进展态势非常熟悉。”［4］9另外，为加强新药审批的外部监督，FDA还设立了专家咨询委员会。“咨询委员会评审过程全部公开，评审代表有消费者和制药企业，FDA审评官员担任执行秘书。由不同的利益代表组成的咨询委员会形成了内部监督。CDER的决定一般遵从委员会的意见，多年的实践证明，双方意见基本一致”［4］8。

笔者认为，新药评审系一项整体性、连续性、过程监督性很强的技术评审工作，药品安全性、有效性原则应当优先于降低行政监管成本的考虑。因此，理论上可以参照美国做法，将两级机构评审改为SFDA统一评审。新药注册申请程序中的形式审查、现场核查等事项应由国家药品评审中心行使。但也有学者建议，将药品注册的现场核查权限可以下放至地级市药监管理部门［5］。笔者认为，基于基层执法队伍的新药审评的专业性和技术性不够，加之地方利益保护主义的存在，这种权限的分工只能单独起到节省行政监督成本的作用，对新药注册的安全性和有效性评价只会带来更加不利的负面影响，行政监管不能仅仅考虑成本问题，对药品这样的特殊商品，其监督的目标应当更多的考虑安全性和有效性的评价。

“2008年的数据表明，国家食品药品监督管理局药品审评中心的人员总数为120人，而美国、欧盟、日本和台湾地区的对口机构分别是2632、530、521 和130 人，不及美国的1/20。”［6］可见，我国食品药品审评中心的审评任务与人员总量之间严重失衡。“2005年美国2200个审评工作人员审批注册1000个药品，而我国120个工作人员承担9252个药品的注册批准工作”［7］。客观上难免会造成审评人员“赶进度”、“清任务”，进而也会导致上市新药的潜在风险。

2001年，FDA拥有大约9100名员工和12.94亿美元预算的大型机构，而且包括化学家、药理学家、医师、微生物学家、兽医、药剂师、律师等专业人士。中期有1/3的员工工作在150多个现场办公室和实验室。这些员工每年要对16000多家企业访问［3］1。“为了消除FDA的官员的教育程度、教育背景、工作经验的差异性，要求员工作定期的科学性的训练，统一审批标准。美国政府在着手前专门出资750万美元，在马里兰大学药学院建立GMP管理基地，为FDA员工接受培训和实习”［8］。

不论是新药评审专业技术人员的人数还是国家评审队伍专业化建设的财政投入，我国相比美国都明显不足。新药注册申请的各个环节的现场检查、技术审评的工作质量往往取决评审人员队伍建设水平的高低。因此，建议增加国家审评中心人员编制，优化评审人员的专业性结构，增加国家对药监评审工作的财力支撑。具体可以结合取消省级药监部门的“形式审查”、“现场核查”的行政委托事项，从省级药监部门抽调技术充实国家药品审评中心力量。另一方面，对于仿制药申请事项可以通过下放行政许可权限，通过减轻国家药品技术评审的任务加以解决。

4 新药注册申请行政许可程序

我国《行政许可法》是现行《药品注册管理办法》制定的依据之一，其对新药注册理念的形成影响较大。药品注册的主审负责制，相关人员的公示制和回避制，受理、检验、审评、审批、送达等环节接受社会监督的相关规定，从依法行政、对行政权力的有效控制角度无疑是立法的进步。但药品行政许可的客体毕竟是一种特殊的商品，其上市申请不能简单套用《行政许可法》关于申请与受理、审查与决定、期限等的程序性规定。本质上，新药注册申请的安全性和有效性评估的关键程序在于对专家评审程序的设计与控制，而专家评审程序却是《行政许可法》的立法空白。真因为如此，才有可能在现行的法律框架下移植FDA先进的制度性规定，在规范行政许可权力运行过程中加强国家对申请人的行政指导。

行政许可是一项依申请而作出的行政行为，但药品行政许可的特殊性，使得FDA在依职权行使行政许可权力的前提下加强对发起人的行政指导。例如，积极关注罕见病和威胁生命的疾病，增加与工业界的合作以提高行政效率等。美国新药临床试验和新药申请的技术评审过程中，存在着大量的沟通、协调会议，其目的是通过相互交流意见来消除分歧，甚至审评时间都可以协商生长。审评中，如果出现相关技术问题，申请人既可以与审评负责人员协商解决，还可以建议FDA征求评审机构以外的专家意见，甚至申请人还可以派出自己的顾问参加会议。FDA与申请人在交流方式上不限于会议形式，也可以用于电话交谈、信件等有效方式进行。为加强技术评审信息的监督效果，FDA信息公开的范围和对象要广，即包括申请人，还包括社会公众。

美国新药注册申请程序体现了政府行政指导的积极作用，更多的通过对话、交流的方式，使得新药信息得以对称，既体现了政府对药品的“过程性”监督，提高了FDA新药审评效率。我国新药行政许可制度不仅仅是一项行政许可制度，更重要的是在行政许可制度的框架内，汲取FDA的技术审评过程所积淀的经验，在技术评审程序加强行政指导，在确保新药上市的安全性和有效性的同时，缩短新药上市周期。

［1］翁新愚.美国新药和仿制药审评程序的比较分析［J］.国外医学中医中药:分册，2003(1).

［2］方国栋.严谨快速地为公众提供安全有效的药品-美国FDA临床评审中的几个话题［J］.中国处方药，2008(12):57.

［3］袁曙宏，张敬礼.百年FDA-美国药品监管法律框架［M］.北京:中国医药科技出版社，2008.

［4］韩晔.完善新药审批机制 保障我国药品安全［J］.齐鲁药事，2008(1).

［5］钟露苗.药品注册现场核查工作的现状与思考［J］.中国药事，2012(3):213.

［6］林春霞.国家级药品审评专家数量不及美国1/20［N］.中国经济时报，2011-03-04(A01).

［7］陈永法，等.我国新药临床试验审批政策的现状和对策［J］.中国药业，2010(20):1.

［8］张国华.美国的新药申请报批［J］.中国药学杂志，1995(5):307.

Sino-US Comparison of Drug Application System

YANG Dong-sheng1，WEI Bao-ping2
(1.College of Humanities，Taizhou University，Taizhou 225300，China;2.Law School，Nanjing Normal University，Nanjing 210097，China)

FDA’s regulatory experience in new drug research and new drug application is worth learning.The broad application for new drugs in China is not conducive to the optimal allocation of administrative supervision resources.“Sangai drugs”should be changed to the program of generic application or their market pricing should be canceled;From the perspective that the safety and effectiveness of the application for new drug should precedence over economic administration，National Bureau of Drugs Supervision is responsible for“formal examination”and“on-site verification”，and at the same time，the construction of technical evaluation team should be strengthened and the investment of national reviewers and finance should be increased;Under the framework of Administrative Licensing Law，the concrete evaluation system such as cooperation，exchange and communication between appraising organizations and applicants should be established and the administrative guidance and process supervision on examination for new drugs should be strengthened，trying to shorten product manufacturing period under the premise of ensuring the safety and effectiveness of new drugs.

new drug;administrative license;clinical trials of new drugs;new drug application

D922.11

A

1009-3907(2013)11-1458-04

2013-05-23

南京师范大学泰州学院2012年度院级项目(E201203)

杨东升(1975-)，男，江苏兴化人，讲师，主要从事行政法研究;韦宝平(1962-)，男，江苏海安人，教授，主要从事行政法研究。

责任编辑:

沈宏梅