细菌耐药性与临床抗菌药物的选择

高 波

（鹤岗市人民医院检验科 黑龙江 鹤岗 154101）

近些年来，随着细菌耐药性的逐年上升，新抗生素在临床的有效应用时间越来越短，临床医务人员在选用抗生素时压力越来越大。本文就临床医生如何合理选用抗生素，进行简述细菌耐药性与抗生素应用的问题。

1 β－内酰胺类抗生素

β－内酰胺类抗生素具有一个β－内酰胺环，该环为抗生素的活性部位，被β－内酰胺酶水解使β－内酰胺键裂开而失去抗菌活性。细菌对抗生素虽有多种耐药机制，但对β－内酰胺类抗生素的耐药性80%左右是通过产生β－内酰胺酶来实现的。β－内酰胺酶种类繁多，已经报道的就有200余种，其分类也比较复杂。随着抗菌药物应用种类与数量增多，细菌产生β－内酰胺酶的能力也越来越强，从普通的青霉素酶、广谱酶到超广谱酶（ESBLs）、羟氨苄青霉素（AMPC）酶为代表的染色体介导酶以及金属酶。其中ESBLs与AMPC酶越来越普遍，引起的耐药问题也越来越严重。

AMPC是由肠杆菌科细菌产生的，其中以肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌产ESBLs最为多见。ESBLs可水解包括第三、四代头孢菌素在内的大多数β－内酰胺类抗生素，但对碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类一般较稳定，克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等酶抑制剂对其有效。三代头孢菌素可诱导产生ESBLs。多数ESBLs是质粒介导，可在医院内传播，造成爆发流行。针对ESBLs的特性，在临床治疗中应优先选择下列药物：β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶制剂、头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）、碳青霉烯类抗生素，不推荐使用头孢菌素（包括第四代）及非β－内酰胺类抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类，但也可能通过其他机制产生耐药）。

AMPC酶为BushⅠ型酶的代表酶，主要是染色体介导，有可诱导性。所有G－杆菌在抗生素治疗过程中都会诱导产生AMPC酶，但产量差异很大。肠杆菌属细菌是高产AMPC酶的细菌，会给临床造成很大危害。目前临床应用的β－内酰胺酶抑制剂尚不足以解决AMPC的问题，克拉维酸与舒巴坦无作用，只有他唑巴坦对AMPC酶有较强的抑制作用。国外报道大约有30%－50%肠杆菌属细菌、氟劳地枸橼酸、沙雷菌，阴沟肠杆菌属高产AMPC酶。对产AMPC酶细菌的治疗，在β－内酰胺类抗生素中只有碳青霉烯类与第四代头孢菌素有效。当血中分离出肠杆菌属细菌时，应慎重避免使用三代头孢菌素进行治疗。临床建议应用的药物有：四代头孢菌素、碳青霉烯类抗生素和对其敏感的非β－内酰胺类抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药。

金属酶属于Bush B类酶，耐药基因由染色体和质粒介导，能水解碳青霉烯类（亚胺培南和美洛培南等）及多数β－内酰胺类药物，不被棒酸和他唑巴坦所抑制。以往对铜绿假单胞的耐药机制的研究中，发现铜绿假单胞菌耐IPM的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2缺失所致，近年来发现金属酶在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着不可或缺的作用，使产金属酶的铜绿假单胞菌产生多重耐药性的情况也日趋严重，但金属酶对氧哌嗪青霉素和氨曲南影响较小，建议临床可使用该两种药物进行铜绿假单胞菌感染的治疗。

2 喹诺酮类抗菌药物

喹诺酮类药物具有组织穿透力强、抗菌谱广、口服吸收好等优点。近来临床应用越来越普遍。但最近尤其是在我国，人们发现某些细菌对喹诺酮药物的耐药性正在以惊人的速度增长。喹诺酮类抗生素的耐药机制主要有两种即靶位亲和力丧失、渗透障碍或外排使药物在胞内的积聚减少。1998年7月－1999年6月，全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.06%，耐曲伐沙星67.4%，特别值得注意的是后2种喹诺酮类药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。据报道淋病双球菌耐喹诺酮率也增长较快，甚至与大肠杆菌相仿。肺炎克雷伯菌对喹诺酮类耐药增长速度虽不如前二者快，但较前几年也有明显增长，其确切原因尚不清楚。

3 细菌生物被膜的产生与耐药性

在G－杆菌引起的感染中，细菌常产生由糖蛋白组成的生物被膜，将自己严密地包绕起来，而细菌本身在其中低水平的繁殖。因一般抗菌药物很难穿透细菌生物被膜，使感染慢性化，久治不愈。近年来随着人工关节、人工瓣膜及血管、气管、尿道、体腔内留置导管的增多，细菌生物被膜现象也越来越常见。日本的小林曾提出一种观点：因为有细菌生物被膜产生，慢性感染与急性感染在发病过程与治疗方法方面可能截然不同。我们的研究结果表明：大环内酯类抗生素可有效治疗弥漫性泛细支管炎（DPB），其机制尚未清楚.但是晚期DPB大多合并有易产生细菌生物被膜的铜绿假单胞菌感染，因而大环内酯的治疗作用是否部分与其破坏生物被膜的机制有关也是值得探讨的课题。

4 抗生素未来

当前细菌耐药问题的日趋严重，很可能与没有合理地使用抗生素有关，上述耐喹诺酮细菌的例子就可以说明。新的有效抗生素虽在不断开发，但周期越来越长，而且即便投入使用后，也会很快就会产生细菌耐药，因此临床医生选择抗生素的压力越来越大，但我们坚信只要合理选择和应用抗生素，尚不难找到治疗绝大多数感染性疾病的合适方法。