索拉非尼在肝癌外科综合治疗中的价值

王文涛，张 鹏，严律南

四川大学华西医院肝脏外科，成都 610041

1 肝癌的现状及治疗方式

肝细胞性肝癌(肝癌hepatocellular carcinoma，HCC)发病率在所有肿瘤中居第5 位，在肿瘤导致的死亡人数中位居第三［1－2］。目前外科手术治疗仍然是肝癌患者获得长期生存的主要途径，由于肝癌发病隐匿，发展迅速，大多数患者确诊时已属晚期阶段，失去了手术治疗的最佳时机，肝癌的总体手术切除率只有10%～30%［3－4］。晚期肝癌治疗手段相对较多，包括介入、射频消融、瘤内无水酒精注射等，这些疗法虽然使得部分患者受益，但是总体疗效欠佳。近年来，以索拉非尼为代表的分子靶向药物的问世给晚期肝癌患者带来了曙光，为肝癌的外科综合治疗提供了新的思路。

2 分子靶向治疗基础及其外科应用

2.1 什么是分子靶向治疗

分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择性的阻断、干预该标志性分子的调控和密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果［5］。近几年分子靶向治疗受到了高度关注，并取得了一定的疗效。甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)是首个获准上市的多靶点靶向治疗药物，是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药，通过抑制肿瘤细胞表面的酪氨酸激酶受体，同时使ras/raf/MAPK 级联反应中flt-3、c-kit和细胞内丝/苏氨酸激酶表达降低，进而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新血管生成，而起到双重抗肿瘤的作用［3，6］。

2.2 索拉非尼在肝癌外科综合治疗中的价应用

2.2.1 索拉非尼单药

分别在欧美地区和亚太地区进行的多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的SHARP 研究和Oriental 研究结果均证实索拉非尼单药可以明显延长晚期肝癌总体生存时间(overall survival，OS)(10.7个月vs 7.9个月，P=0.014;6.5个月vs 4.2个月，P＜0.001)和 疾 病 进 展 时 间(time to progression，TTP)(2.8个月vs 1.4个月，P＜0.001;5.5个月vs 2.8个月，P＜0.001)，且药物不良反应耐受良好［3，7］。Abou-Alfa 等［8］报道索拉非尼单药治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床试验结果表明:137例无法手术晚期肝癌患者中，3例(2.2%)肿瘤部分缓解，8例(5.8%)轻度缓解，46例(33.6%)病情稳定超过16 周，疾病进展时间为4.2个月，总体生存时间为9.2个月，药物导致不良反应主要包括:乏力(9.5%)、腹泻(8.0%)和手足皮肤反应综合征(5.1%)，不良反应耐受良好。巴塞罗那肝癌治疗指南中将索拉非尼列为BCLC (barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期C 期的推荐用药［9］。以上研究结果提供了高级别的循证医学证据，证实索拉非尼是目前唯一被证明可以明显延长晚期肝癌患者生存时间的分子靶向治疗药物。

2.2.2 索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞(TACE)

以肝动脉化疗栓塞(TACE)为主的综合治疗措施仍是当前治疗晚期肝癌的重要手段，但TACE 术后导致肿瘤细胞和周围肝组织缺氧，在栓塞肿瘤血管的同时也使肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平升高，而VEGF 过度表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用，进而引起残存肿瘤进展、转移，甚至新瘤灶的生成［10］。索拉非尼通过抑制肿瘤细胞表面的酪氨酸激酶受体(如VEGFR和PDGFR)，进而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新血管生成，而起到双重抗肿瘤的作用［11－12］。索拉非尼联合TACE 与安慰剂对照的Ⅱ期临床试验(SPACE 试验)研究结果表明:索拉非尼组较安慰剂组明显改善患者疾病进展时间(TTP)［13］，Abdel-Rahman 等［14］研究发现索拉非尼联合TACE 疗效优与索拉非尼单一治疗，且不良反应耐受良好。Choi 等［15］回顾性335例BCLC C 期的肝癌患者，164例接受索拉非尼联合TACE 治疗，191例接受索拉非尼单药治疗，结果发现联合治疗组的OS和TTP 均较单药治疗组延长(OS:8.9个月vs 5.9个月，P=0.009;TTP:2.5个月vs 2.1个月，P=0.008)。整体来说，索拉非尼联合用药优于单独用药，联合用药的效果值得期待。

2.2.3 肝切除/肝移植前降期治疗

肝癌的降期治疗是指因肿瘤太大，手术切除后剩余的无瘤肝组织无法满足正常的生理需求或者门静脉、肝静脉主干有癌栓而导致最初无法手术切除，通过一些原来旨在姑息性治疗的方法，使原来无法手术切除的肝癌变为可以切除［16－17］。研究发现通过使用不同肿瘤降期手段，约8%～18%患者可获得降期后手术切除，术后5年生存率约25%～57%［18］。Barbier［19］报道了两例晚期肝癌患者经过9个月的索拉非尼降期治疗，肿瘤有不同程度的缩小，随后都实施了肝切除手术，术后随访6 周未见肿瘤复发。Bathaix［20］报道了1例通过索拉非尼联合TACE、射频使肿瘤缩小，为手术切除肿瘤创造了机会。Vagefi 等［21］报道1例通过索拉非尼联合放疗使肝癌患者肿瘤减小，最终符合米兰标准，二期行肝移植治疗，效果良好。尽管目前经索拉非尼降期治疗后手术切除/肝移植的报道日渐增多，但是尚缺乏大规模和多中心随机临床试验的循证医学证据。

2.2.4 肝移植/肝切除术后辅助治疗

肝癌肝切除术后肿瘤复发成为严重影响患者预后的一个重要因素，约有70%的患者会在肝脏切除术后5年出现复发，肝癌切除术后复发已成为致死的主要因素［22］。索拉非尼的独特作用机制促使研究者开始探索其降低肝癌切除术后复发的价值，对于已经接受过根治性手术的肝癌患者，索拉非尼被认为是一种有效的辅助治疗方式［23］。Feng 等［24］发现动物实验中肝切除术后联合索拉非尼治疗疗效优于单独切除，可以减少术后肿瘤复发、转移，延长生存期。目前应用索拉非尼作为肝癌肝切除术后辅助治疗预防肿瘤复发的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性临床研究(STORM 试验)正在全球开展，该研究预计在2014年底结束，该项研究若取得阳性结果则非常令人鼓舞［25－26］。

3 结语

肝癌是世界上最常见、高致死率的肿瘤之一，全世界大约每年有630 万人死于肝癌［2］。肝癌的治疗从最初的单一手术切除到手术联合放、化疗的外科综合治疗，在一定程度上改善了预后，延长了生存时间［27］，但是近20年来肝癌的治疗效果并无明显改善。以索拉非尼为代表的分子靶向药物改变了晚期肝癌的传统治疗模式，目前索拉非尼越来越多的被用于肝癌的外科综合治疗，如切除、介入、射频消融术后联合索拉非尼预防肿瘤复发，降期治疗获取手术切除等，也取得了一定的疗效，但缺乏高级别循证医学的证据支持，有待于进一步研究。

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