重视抗HBV 在肝癌治疗中的作用

王 捷

中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科，广州 510120

1 乙型肝炎病毒感染是我国肝癌发生最主要的危险因素

世界卫生组织(WHO)调查表明，全世界现有将近4 亿慢性HBV 携带者，80%以上的原发性肝癌(HCC)患者伴有HBV 感染，持续HBV 感染者发生HCC 的概率比正常人群高100～200 倍。我国是HBV 感染高发区，我国肝癌多合并慢性肝炎及肝硬化，后者合并率可达85%。

在发达国家肝细胞肝癌患者中，HCV 感染率超过50%。汇总发达国家14367例肝癌患者的研究发现，其中有10660 (74.19%)例血清抗-HCV 阳性，提示发达国家肝癌的主要病因是HCV 感染。Oliveri［1］指出，在意大利，排除其他危险因素的HCC 患者抗-HCV 阳性率为37%，提示HCV 的致癌潜力。而在发展中国家的报道中，除了Budihusoda［2］等报道印尼64例肝癌患者抗-HCV 阳性率为65.5% 外，其余均在4.0%～38.5%，提示HCV 不是发展中国家肝癌的主要病因。

HBV 主要通过与宿主DNA 随机整合，常见的有HBX 基因等。HBV DNA 整合后可以通过顺式激活和反式激活作用导致宿主细胞抑癌基因功能丧失或癌基因激活，或产生突变蛋白，从而导致肝癌的发生。理论上说，预防HBV 对于肝癌的预防有着重要的意义，但是目前尚无大规模的前瞻对随机照研究。

我们课题组在先前的研究中，对466例肝细胞癌患者进行了甲、乙、丙、丁、戊及庚型肝炎病毒感染情况，经过系列研究揭示了中国人肝细胞癌患者肝炎病毒的感染情况、临床特点。明确地指出乙型肝炎病毒在中国人肝癌患者中感染占据绝对主要的地位［3－4］。

2 抗病毒治疗可以降低肝癌围手术期并发症

过去基于血清HBeAg 及HBcAg 是反映复制的标准，认为肝癌患者同慢性HBV 感染的患者一样，HBV 复制降低。如Beasley 提出［5］:肝癌阶段的HBV 基本处于非活动状态。因此，针对乙肝病毒的治疗往往被忽视，尤其是在外科干预的围手术期。目前认为HBeAb 阳性并不代表病毒复制不活跃。血液中发现病毒的DNA 即表明患者体内病毒处于活跃复制状态，并表明有传染性。临床资料中，部分合并HBV 感染的肝癌患者外科处理后无法达到预期的治疗效果;HBV 在部分肝癌患者体内仍处于活跃的复制状态，且外科治疗可激活HBV 的复制能力，加重肝功能的损害。

笔者所在医院对肝癌患者围手术期抗HBV 治疗对术后恢复影响的研究表明［6］:手术后肝癌患者HBV-DNA 检出率明显高于术前，而接受围手术期抗病毒治疗的患者术后2 周内腹水、黄疸、肝性脑病等发生率明显低于未接受抗病毒治疗的患者。因此，我们认为外科干预可以激活HBV 的复制能力，而抗HBV 治疗可以降低围手术期并发症。Dan等［7］回顾性分析了218例接受射频消融或手术切除的肝癌病人围手术期HBV 活动情况，结果发现:射频或手术后HBV 再次激活的比例为9.2%，而接受抗病毒治疗的患者其HBV 再次激活的比例远低于未接受抗病毒治疗的患者。Thia 等［8］报道，低HBV-DNA 负荷的肝癌术后患者，ALT和AST 的升高水平要明显低于高HBV-DNA 负荷的患者，且HBV-DNA 高负荷的患者术后发生病毒性急性肝炎的比例明显升高。

3 HBV 感染也是肝癌术后复发的重要因素

Di-Peng Ou 等［9］分析了270例肝癌，并且对162例肝癌患者术后进行了平均1742 d 的随访(7～4200 d)，结果发现其中有136例患者发生肝癌复发，其中术后第一年复发率达到了最高峰，然后每年递减。研究证实HBV 感染可以促进肝癌术后的复发和转移。在270例肝癌患者中，HBV 感染率为88.5%，而在136例发生复发转移的患者中，HBV的感染率为94.1%。在随访的162例患者中，有147例病人感染HBV，其中又有128例出现复发或转移，而15例HBV 阴性肝癌患者中，仅有8例出现术后复发，差别有统计学意义。这证实HBV 感染式肝癌复发或转移的一个重要原因。该研究还发现，肝癌的复发不但与HBV 的感染有关，另外与HBV 感染的状态有关，HBsAg+BeAb+HBcAb+在136例复发病人中，所占比例高达45.6%，远远高于其它形式的感染。同时，复发的、非局限性肝癌中的HBV 感染率明显增高，这也可以解释为在肝癌的复发或转移过程中，HBV 在非局限性肝癌中比局限的小肝癌更容易复制，从另一个角度来证实前者的预后比后者要差。

Kubo 等［10］对30例HBsAg 阳性的肝癌患者，术后进行了为期3年的随访，术后发生肝炎加重的病人，其肝癌复发率明显增高(P=0.0084)，而且术后持续的高HBV DNA 拷贝(5.0 mEq/ml，P=0.001)、术后HBsAg 持续表达(P=0.0421)的病人中的肝癌复发率明显增高。术后持续血清中高浓度的HBV DNA 患者，其生存期明显缩短(P=0.0447)，这部分患者最终死于肝癌的复发。Poon等［11］对246例肝癌根治切除术后肝内复发的126例患者进行研究，1年内复发的80例为早期复发组，1年后复发的46例为晚期复发组。单因素研究表明早期复发组危险因素有:肿瘤术前破裂、瘤结节直径＞5 cm、存在卫星病灶、静脉浸润、p TNM 分期处于进展期。晚期复发组的危险因素有:术前血浆蛋白＜40 g/ L、血清ATL ＞50 IU/ L、存在肝硬化。多因素分析表明术前肝癌破裂和静脉浸润是早期复发的独立危险因素，肝硬化是晚期复发的惟一显著危险因素。Yao 等［12］将术后2年内复发定为早期复发，对54例肝癌切除术后21例早期复发病例研究显示，术前血清组织多肽特异性抗原≥150 U/L、显微镜下切缘阳性、肿瘤＞5 cm 是早期复发的独立危险因素。Imamura 等以术后2年为界，分为早、晚期复发组，研究发现不规则肝切除、存在微血管浸润、血清甲胎蛋白≥32 ng/ml 是早期危险因素，而晚期复发与肝炎活动、肿瘤病灶数目、肿瘤大体分型有关。

近年在肝癌肝移植手术随访研究也发现:HBV相关性的肝移植术后趋向于复发，期限生存率明显低于无HBV 感染的肝移植，这可能也与术后短期内HBV 的活跃有关。肝移植前抗HBV 感染的术后复发率低于未抗HBV 感染组，提示肝移植前抗HBV 感染是一项影响愈后的重要措施。

HBV 可以通过各种途径促进肝癌的复发或转移［13］，如激活HBx 基因、与宿主DNA 整合、破坏正常肝细胞的凋亡机制、使P53 基因失活，促进肿瘤细胞外基质降解等。另外，由HBV 感染引起肝硬化并在此基础上发生肝癌的患者，其肝脏在手术后仍然处在肝硬化状态，不能逆转。而呈肝硬化改变的肝脏是肝癌生长的土壤，较其他促癌因素的敏感性更高，因此，在HBV 产生的促肝癌发生机制的作用下，其再发肝癌的时间比初次发病要明显缩短，在1年内就可以发生。

4 抗病毒治疗在预防肝癌术后复发的作用

鉴于上述研究结果，从理论上来说，肝癌术后利用药物控制HBV 的复制，可以有效降低肝癌的复发率。事实上，已经发现在伴HCV 感染的肝癌患者中，术后干扰素(IFN)治疗对肝癌术后复发的预防作用。原因可能在于:首先，在HCV 感染的慢性肝炎患者中，长期应用IFN 清除血液中的病毒后，肝癌的发生率明显降低;其次，根治性肝癌切除手术后的肝癌复发大多来自多中心病灶，而这与HCC 的病毒血症成明显相关性;第三，IFN 自身具有一定的抗肿瘤作用，特别是早期肿瘤。

针对HBV 相关性肝癌，Miao［14］发表的一项meta 分析研究表明，术后抗病毒治疗可以降低肝癌术后1、2、3、5年的复发率。一些小样本量的RCT研究也对肝癌术后抗病毒治疗的效果进行了评价。Kuzuya 等［15］的研究认为，肝癌术后抗病毒治疗与否对肿瘤复发率的影响并无显著性差异。其报道拉米夫定治疗组术后1、2、3年的复发率分别为13.5%，35.1%，35.1%，而对照组分别为13.4%，39.2%和53.2%。而RCT 研究显示拉米夫定可以推迟那些伴有肝纤维化或肝硬化的肝癌病人的疾病进展，并且明显降低术后复发的几率，在拉米夫定治疗组中，仅有3.9%病人复发，而对照组有7.4%病人复发。Urata 等［16］的研究发现:血清中HBVDNA 水平大于104是肝癌术后复发的一个非常强的影响因素，而肝癌术后抗病毒治疗可以明显提高患者的累积生存率。当然，由于该实验只入组了70例病人，故其说服力略显不足。报道了157例患者，其中89例术后进行了抗病毒治疗，术后5年的累积复发率抗病毒治疗组为55%，而非-抗病毒治疗组为73%，两者有明显差异。文献对103例接受射频消融/手术切除根治性治疗的肝癌患者的研究也发现:根治性治疗前后应用抗病毒治疗患者的复发率显著低于未接受抗病毒治疗的患者。

有一些研究并没有发现术后抗病毒治疗可以降低复发率，但是对于患者总体生存而言却具有明显好处。出现这种现象这可能是由于抗病毒治疗导致病毒的清除，促进了肝脏细胞的再生，因此使得患者对于复发后的治疗的耐受明显增高，从而导致虽然复发率无差别，但是生存时间却延长［17］。程树群等［18］的研究表明:术后给予拉米夫定和胸腺肽抗病毒复制，发现并不能降低肝癌复发率，但是可以延长病人术后生存期。中国学者李楠等进行的一项前赡性非随机对照研究显示肝切除术后应用干扰素治疗能够促进病毒清除，改善肝脏背景，但复发率并无显著下降。

由上可见，对于HBV 相关性肝癌，抗HBV 治疗无论是在肝癌围手术期的处理，还是在肝癌术后复发的预防方面，在肝癌治疗的整个过程中均扮演了重要的角色。因此，在肝癌的临床治疗中，必须重视抗HBV 的治疗。

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