肝细胞癌的分期与治疗策略

张万广(综述)，张必翔(审校)

华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心，武汉 430030

肝细胞癌(肝癌)准确的分期对于决定肝癌的最佳治疗模式和预后判断具有重要意义。目前肝癌常用的分期包括Okuda 分期系统、美国癌症联合协会(The American Jiont Committee on Cancer，AJCC)和国际抗癌联盟(International Union on Against Cancer，UICC)的TNM 分期(tumor node metastasis，TNM)、意大利肝癌研究组CLIP 分期系统(the Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)、法国评分法(French classification)、巴塞罗那肝癌小组BCLC 分期(the Barcelona Clinic Liver Cancer system，BCLC)、日本联合分期系统(Japanese Integrated System，JIS)、香港中文大学预后指数(Chinese University Prognostic Index，CUPI)等。鉴于上述分期多是在本国肝癌治疗基础上制定的符合其国情的分期系统，因此并没有一种分期系统在国际上被广泛接受。在约占50%肝癌的中国大陆，一些学者正在研究适合于我们的分期标准［1］。本文综合分析国内外肝癌常用分期系统的特点，以指导肝癌的治疗模式选择和判断预后，希望借鉴其中的要点内容，建立我国普遍使用的分期标准。

1 肝癌常用的各分期系统特点与局限性

肝癌分期系统是建立在肝癌肿瘤特征和肝功能分级基础上的肝癌分期评估系统，建立在肝癌肿瘤特征和肝功能分级基础上的肝癌分期评估系统评价在肝癌治疗和预后中的作用。AJCC和BCLC 标准并未采(表1，根据Chung 表［2］稍有改动)。

表1 肝癌常用的各分期中使用的变量Table 1 Variables used in integrated staging systems

1985年提出的Okuda 分期系统包括肿瘤的大小(肿瘤占肝脏的范围)和3个重要的肝功能指标:有无腹水、胆红素和血清白蛋白水平的高低。首次将肿瘤与肝功能联系起来，并能预测未经治疗肝癌患者的生存时间［3］。鉴于当时肝癌诊断时多为进展期，Okuda 分期较为简单，因此曾被广泛应用。但Okuda 分期对肿瘤侵犯肝脏50%的范围描述较为主观，且未包括影响肝癌预后的重要因素如门静脉癌栓和肿瘤数目等指标，不适应当前肝癌的分期要求。

1997年AJCC和UICC 提出肝癌TNM 分期系统，TNM 分期非常重视肿瘤病理特征，将肿瘤大小、淋巴结数目和部位、血管和周围器官侵犯作为肿瘤的分期标准［4］。但该分期未能包含肝功能情况，不利于判断肝癌合并肝硬化病人的预后［5］。TNM 分期虽然经肝切除和肝移植验证，但在欧洲仍较少应用［6－7］。

1998年意大利肝癌联合会制定的CLIP 分期系统由CHILD-Pugh 分期、肿瘤大体形态、AFP和门静脉癌栓组成，判定肝癌病人的预后优于Okuda 分期系统［8］。经过前瞻性的研究，验证其有效。但由于仍然采用肿瘤侵犯50%的肝脏作为其中的一项重要的评分标准，对于早期肝癌发现较多的国家，不能区分肿瘤直径在2 cm 无血管侵犯的极早期肝癌与其他早期肝癌的预后，并且80%的肿瘤评分在0～2，对预测分层不明显。对评分较高的CLIP 病人，也不能较好的判断预后。

1999年法国评分法包括Karnofsky 评分、总胆红素、碱性磷酸酶、甲胎蛋白、门静脉癌栓，首次将碱性磷酸酶纳入评分系统，适用于晚期肝癌的预后分析。研究的病例都来自西方国家，并没考虑是否适用于非西方国家［9］。

1999年巴塞罗那肝癌小组提出BCLC 分期包括肿瘤大小、数目、血管侵犯、生活自理能力及和肝功能状态，分期同时确定了治疗方案［10］。对可以达到根治的小肝癌做出了较准确的治疗模式选择。BCLC 分期更多的是治疗策略的选择，而非预后模型的判断。但对于B和C 期的患者，可能使一部分患者失去手术机会［11－12］。部分可行肝移植的患者被列入终末期。

2001年香港中文大学根据926 名华裔肝癌患者提出香港中文大学预后指数(CUPI)，它包括TNM分期、临床症状、腹水、AFP、总胆红素和碱性磷酸酶6个参数。对于合并HBV 背景的HCC 患者在判断预后方面优于TNM、Okuda、和CLIP 分期系统。但目前尚无明确证据证明其在其他种族肝癌人群具有适用性［13］。

2000年日本TNM 分期法及2003年日本JIS 积分法是由日本肝癌研究组(LCSGJ)推行的肝癌分期方法，它是在TNM 分期法基础上经过改进而得，与AJCC/UICC 的TNM 分期法主要不同在于对原发瘤(T)的分期不同。它的T 分期主要决定于以下3个因素:单个肿瘤、直径＜2 cm、无血管侵犯。由于缺乏评估肝功能的指标，2003年将LCSGJ 的TNM 分期与Child-Pugh 评分结合起来，整合成一个新的评分方法——JIS 积分法。JIS 评分对于预后较好的病人具有更好的鉴别能力［14］。日本TNM 分期法及日本JIS 积分法尚未普遍应用于日本以外的肝癌病例，在国际上有待进一步的验证。

2001年中国肝癌协会分期是在1977年中国肝癌分期基础上，结合AJCC/UICC 的TNM 分期、肝功能Child 分级以及影像学结果而形成的一种分期方法。病例是建立在手术切除病人的基础上，分期比较复杂，国外未见应用，国内应用亦很少［15］。

2011年上海东方肝胆医院提出的东方分期系统，包括肿瘤微血管侵犯、肿瘤数目、生活状态评分、肉眼血管侵犯、肝外转移、最大肿瘤直径、ALT、AST、TB和有无肝硬化等因素，分为5 级。此系统对可切除的肝癌病人的预后判定优于TNM、Okuda、CUPI、BCLC、JIS和CLIP 分期系统。该分期系统尚有待其他研究组的验证［16］。

2 肝癌各分期系统在肝癌治疗和预后中的初步共识

鉴于肝癌各分期系统适用于肝癌不同的时期和种族，因此，许多学者在未经治疗肝癌的预后、肝癌根治性手术后的预后判断、TACE 治疗、放疗效果、肝移植指征等方面进行了比较分析，以验证各分期系统的有效性及适用范围。Choi 根据163例根治性肝癌切除后的病例，比较分析TNM(AJCC 第5版和第6 版)、Okuda、BCLC、JIS、CLIP 等分期系统在疾病预后中的作用，结果显示第6 版TNM 分期在判断预后方面优于其他分期［17］。Lu 等［18］比较了Okuda、CLIP、TNM和CUPI个分期系统，同样发现对于根治性切除的肝癌患者，TNM 分期系统具有最好的分层能力。Marrero 等［19］比较了TNM、Okuda、BCLC、JIS、CLIP、CUPI 在评价肝癌预后中的作用，提示BCLC 评估的最佳。

Melendez 等［20］回顾分析了187例进展期的肝癌患者，认为CLIP、CUPI 分期可比较好地预测患者的生存时间。Testa 等［21］比较分析了Okuda、CLIP、MELD 评分在TACE 中的作用，发现CLIP 在判断预后方面优于其它分期系统。Vauthey 等［22］比较了AJCC/UICC TNM、日本TNM、Pittsburgh、United Network for Organ Sharing ［UNOS］、CLIP、JIS、BCLC 等分期系统在肝癌肝移植中的作用，提示AJCC/UICC TNM 分期有最好的分层作用。

综上所述，对于Okuda和Child-puch 可能只作为联合其他分期的一部分，而不再单独使用。Okuda 分期多是在与其它分期系统相比较时才采用。CUPI、CLIP和法国分期标准适合于进展期肝癌。BCLC 分期已经得到欧洲肝病协会(EASL)和美国肝病协会(AASLD)的认可，修订后的分期系统对于极早期和早期肝癌的治疗具有指导意义，并且对于进入临床试验病例的入组，具有指导意义。手术治疗适合BCLC、CLIP、JIS和TNM 分期。TACE治疗适合BCLC、CLIP和TNM 分期。肝移植以BCLC、CLIP、TNM 分期为常用。放射治疗以BCLC和TNM 为主要的分期标准。对于接受放疗的肝癌患者，TNM 分期较Okuda、JIS和CLIP 分期有更好的预后预测能力。

3 展望

尽管Villa 发表了一项研究，突变型的雌激素受体表达与不良预后明显有关。以突变型及野生型雌激素受体表达对HCC 患者进行分组后，对预后评估较Okuda、BCLC、CLIP 及French 评分法更为精确。但此研究只分析了96例无法手术的肝癌患者，其应用尚需进一步论证推广［23］。分子分期系统较临床分期系统更具有客观性和鉴别力，但肝癌的发生发展是一个十分复杂的过程，在相当一段长时间内，分子分型可能是一个理想的模型，并不能覆盖各时期、各不同生物学特性的肝癌病人。因此，在制定我们自己的肝癌分期系统的同时，采用一个通用的分期标准，为采取积极治疗而又避免过度治疗，对于肝癌治疗效果的判定具有十分重要的意义。

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