关于提高肝癌外科疗效的途径

汤钊猷

复旦大学肝癌研究所、复旦大学附属中山医院，上海 200032

近几十年来，通过肝癌的规则性切除，放射治疗和化学治疗，早期诊断早期治疗的突破，经导管动脉内化疗栓塞的应用，射频消融等局部治疗的问世，肝癌肝移植的开展，以及分子靶向治疗的合用等，使肝癌外科的疗效日益提高。然而，肝癌的总疗效仍强差人意，为进一步提高肝癌外科的疗效，仍有大量工作要做，以下几点值得重视。

1 早期诊断和早期切除仍是提高肝癌外科疗效的最主要途径

复旦大学肝癌研究所(以下简称本所)的资料表明，肝癌手术切除从群体的角度，生存率与肿瘤直径呈负相关，即直径越小，切除后的生存率越高，肝癌住院病人的5年生存率已从20 世纪50 至60年代的2.8%，逐步提高到近10年的44.0%，这个提高基本上与小肝癌切除比例由0.9% 提高到50.9%相一致。文献中美国和意大利两个大系列分析，也认为肝癌生存率的提高主要得益于早期诊断和早期治疗(Altekruse 等Hepatology 2012;Santi 等J Hepatol 2012)。本所早期肝癌病人的比例明显提高，主要来源于单位开展的年度体检发现，也有部分是肝癌高危险人群的定期监测所发现。对外科医生而言，关键是根据乙型和丙型肝炎背景、肿瘤标记和影像医学结果能早期作出正确诊断并及时进行手术。在早期诊断指标中，甲胎蛋白仍被认为对肝癌监测有用(Giannini 等Hepatology 2011);荟萃分析提示，高尔基蛋白73 诊断肝癌的准确性与甲胎蛋白相仿(Zhou 等BMC-Cancer 2012);有报道骨桥蛋白(Shang 等Hepatology 2012)和血微小RNA-21(Tomimaru 等J Hepatol 2012)优于甲胎蛋白。本所小肝癌(直径≤5 cm)的5年生存率:肝移植(米兰标准n=163)为76.9%，切除(n=6510)为58.2%，射频消融(RFA，n=482)为47.9%。对比小肝癌切除和射频消融，文献认为二者总生存率相仿，但切除的无瘤生存率较好。

2 综合治疗是提高肝癌外科疗效的长远方向

由于肝癌是多种因素引起、多基因参与、多阶段形成的全身性疾病，为此综合治疗是长远方向。过去外科医生大多满足于肿瘤被切除，而很少考虑术前术后为提高疗效的相应治疗。如上所述，即使小肝癌切除，其5年生存率也没有超过60%，即5年内仍有近半数出现肿瘤复发转移。过去综合治疗模式主要是“消灭+消灭”，例如手术前后合并放疗、化疗或经导管动脉内化疗栓塞(TACE)，其中多种消灭肝癌的疗法合用，待肿瘤缩小后行“降期后切除”是综合治疗提高疗效的典型模式。本所过去资料显示，“不能切除肝癌的缩小(降期)后切除”，由于获得二期切除的肝癌已属于小肝癌，其5年生存率也仅略低于小肝癌切除。近年TACE 的广泛开展，已使不少原先不能切除的肝癌转变为能切除者，但可惜这些病人中仅少数转到外科做二期切除，从而失去可能的根治希望，这也是为什么近年主张多学科联合治疗的原因。通过二联或三联的综合治疗，使肿瘤明显缩小的比例明显多于单一的治疗。本所资料提示单纯TACE 的5年生存率为27.6%，而TACE+RFA 则为44.5%。文献中“消灭+消灭”模式的报道不少，如健择+奥铂使部分晚期肝癌转变为可治(Zaana 等J Hepatol 2013)。但值得关注的是“消灭+改造”模式，如本所早已发现干扰素α 有助预防肝癌术后的复发转移(Wang 等Hepatology 2000)，并在临床随机对照研究中证实干扰素组的中位生存期为63.8月，而对照组仅为38.8月(Sun 等J Cancer Res Clin Oncol 2006)，荟萃分析也证明其效果。2013年的文献也证实“切除+干扰素α+利巴韦林”减少术后复发(Hsu 等Hepatology 2013)。所谓“改造”，即不以直接杀灭肿瘤为目的的疗法，近年已出现一系列有潜在价值的“改造”疗法，“切除+免疫治疗剂”、“切除+抗炎剂”、“切除+分化诱导剂”、“切除+中医中药”等，将是值得关注的综合治疗模式。

3 研究及防治癌转移是提高肝癌外科疗效的关键

本所过去40年小肝癌切除的5年生存率没有进一步提高，提示如不研究转移复发，则生存率难以进一步提高。近年癌转移的观念已有改变，如:癌转移是全身性问题，癌转移不是晚期现象(Ye 等Nat Med 2003)，癌转移与免疫炎症微环境关系密切(Budhu 等Cancer Cell 2006)，肝癌干细胞与转移关系密切，癌转移潜能可双向变等。关于肝癌转移/预后的评估有不少指标，如白介素2 与白介素15(Zhou 等Gut 2010)、骨桥蛋白(Zhang 等Int J Cancer 2011)、角 蛋 白 19 (Kim 等 Hepatology 2011)、乙酰胆碱酯酶(Zhao 等Hepatology 2011)、HTPAP(Ren 等Cancer Res 2011)等。甚至常用的中性白细胞/淋巴细胞比例也有预测价值(Motomura 等J Hepatol 2013)。癌转移研究重在干预，全身性干预可从神经、免疫、内分泌、代谢等方面考虑。抗CTLA-4 抗体Tremelimumab 的问世使“肝癌免疫治疗曙光在望”(Sprinzl和Galle.J Hepatol 2013)，但这种单抗也有诸多严重不良反应。代谢干预已日益受到重视，如全身PTEN 水平升高，可导致抑制肿瘤的代谢状态(Garcia-Cao 等Cell 2012)。炎症干预已有众多报道，藏红花可抑制炎症、诱导凋亡，为潜在抗肝癌药(Amin 等Hepatology 2011)，清理肠道菌群有助预防肝癌进展(Darnaud 等J Hepatol 2013)。中医中药是防治肝癌转移研究中值得探索的方面。本所发现小复方中药“松友饮”可降低肝癌“干性”(Jia 等Evid-Based Compliment Alternat Med 2012)，下调肝星状细胞分泌的细胞因子，改善微环境抑制转移(Jia 等BMC-Cancer 2013)。改变生活方式如适度运动，也值得重视(Willyard.Nature 2011)。

4 研究杀癌疗法的负面问题及其干预是提高肝癌外科疗效的一条捷径

本所多年实验研究发现，消灭肿瘤疗法(包括手术、放疗、化疗、肝动脉阻断、抗血管生成等)通过乏氧、炎症和抑制免疫等，导致上皮-间质转化(EMT)，促进残癌转移，并伴有分子水平的改变。一些临床常用的无关药物，如阿司匹林、苦参素、唑来膦酸、干扰素α、万特普安、含5 味中药的小复方“松友饮”、丹参酮等，有助减轻消灭肿瘤疗法的这种负面作用，从而提高疗效。这些药物的作用机制不同，如阿司匹林和唑来膦酸主要通过抗炎作用，中药小复方“松友饮”则可降低肝癌“干性”和通过下调活化的肝星状细胞分泌的细胞因子改善微环境，丹参酮IIA 有使血管内皮正常化的作用等。本所还发现，用于治疗晚期肝癌的索拉菲尼，虽抑制肿瘤延长生存，但下调HTATIP2 而促残癌转移(Zhang 等Gastroenterology 2012);而阿司匹林则可上调HTATIP2 这个分子，抑制转移和延长生存期(Lu 等PLOS ONE 2013)。索拉菲尼的促残癌转移作用还与抑制白介素12b 有关(Zhu 等Angiogenesis 2013)。放射治疗通过凋亡机制可产生很强的生长刺激信号使残癌再增殖，活化的Caspase 3 越多，病人复发死亡概率越大(Huang 等Nat Med 2011)。

由于分子生物学研究的进展，对包括肝癌在内的癌症防治出现了一系列新思路、新途径，例如小RNA、针对信号传导、针对肿瘤干细胞、针对微环境、抗有丝分裂、抗端粒酶、针对异倍体、血管内皮正常化，以及使用“无关药物”等，都值得肝癌外科治疗过程中给予关注。相信在不久将来，肝癌外科治疗将出现新的格局，使疗效得到进一步提高。