原发性肝癌多学科综合治疗的探讨

叶胜龙

复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所，上海 200032

我国是原发性肝癌的高发地区，全世界每年新增和死亡的肝癌患者中，有54%左右发生在中国。根据2012年《中国肿瘤登记年报》统计，原发性肝癌的发病率位居我国所有恶性肿瘤的第四位，而死亡率高居第二位。肝癌防治任务艰巨，探索适合我国国情、合理规范的肝癌诊治策略具有重要的现实意义。原发性肝癌恶性程度高，起病隐匿，病情进展快，容易复发转移;而且我国肝癌多发生在肝炎、肝硬化基础之上，肝脏的储备功能降低，严重影响肿瘤的治疗和预后。肝癌的治疗不仅需关注消灭肿瘤本身，而且必须同时注重患者肝功能代偿能力、减轻肝功能损害。原发性肝癌涉及治疗方法众多，手术治疗包括肝切除术和肝移植术，非手术治疗包括局部区域治疗(放射介入治疗和局部消融治疗)、放射治疗、系统化疗、生物治疗、分子靶向治疗、中医中药治疗、抗病毒治疗、对症支持治疗等。如处置不当，不仅无助于改善病情，还有可能导致严重后果。依据循证医学证据，针对患者的具体病情制定最合适的首选和综合治疗方案，对提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后具有至关重要的意义。

1 原发性肝癌各种治疗方法在综合治疗中的应用［1－2］

外科治疗(肝切除、肝移植)是肝癌取得长期生存最主要的治疗方法。早期肝切除术是目前治疗肝癌最有效的手段之一。原则上肝癌手术治疗均应争取根治性切除，术后应定期复查，采取综合干预治疗，预防复发。对于包膜不完整、合并脉管癌栓和(或)门静脉高压的肝癌姑息性切除的手术指证和处理，尚存较大分歧，对其疗效评价也缺乏充分的循证医学依据。姑息性切除的患者，术后均应及时积极进行其他抗肿瘤治疗，清除残癌或控制肿瘤的生长，进一步延长患者带瘤生存时间。对于不能切除的患者，宜积极采取综合治疗，争取肿瘤缩小后获得二期切除，提高生活质量、延长生命。肿瘤复发转移的防治干预仍是目前外科治疗面临的挑战。单纯外科治疗无法从根本上解决肝癌复发的问题。肝癌复发转移不仅与肿瘤的分子特征直接有关，而且与肿瘤微环境密切相关，其防治采用免疫调节、局部消融等多种模式的联合治疗，但目前效果尚不理想。必须重视肝硬化代偿功能的评估。常规Child-Pugh评分还不足以充分、准确地反映肝脏的储备功能及对手术切除的耐受度。吲哚氰绿15 min 滞留率、影像学三维重建技术估算余肝体积、肝静脉压力梯度(hepatic vein pressure gradient，HVPG)、瞬时弹性扫描(transient elastography)能提高术前评估的准确性及手术的安全性，尚需进一步临床验证。

随着手术技术的成熟、免疫抑制药物的发展，肝移植已成为肝癌治疗的一个重要手段。选择合适的适应证是影响肝癌肝移植术后肝癌复发的关键因素。肝移植主要适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，但血管侵犯、淋巴结或肝外器官转移者列为禁忌。目前，Milan 标准已经得到大宗病例的临床验证，并在国际上获得公认，UCSF 标准也已获普遍认可。我国对肝癌肝移植选择标准尚未统一，目前倾向于采用UCSF 标准。如何在保证短缺供肝资源的最合理使用与救治更多肝癌患者间寻求平衡，有待于依据高水平的循证医学证据形成共识。应关注肝癌肝移植术前和术后辅助治疗及正确使用免疫抑制剂对预后的影响。

肝癌局部消融治疗主要适用于直径＜5 cm 的单个肿瘤、或直径＜3 cm 且不超过3个病灶、无血管或胆管侵犯、无远处转移的早期患者。对于直径＜3 cm、病灶数＜3个的肝癌，其疗效接近手术切除，但对患者的损伤远低于手术治疗。迄今尚无充分的证据表明，局部消融治疗较大的肿瘤(3～5 cm)、多发肿瘤(3个以上的结节)和Child-Pugh B级的患者，能取得与手术治疗相当的缓解率和结局。目前不推荐对＞5 cm 的病灶单纯施行局部消融治疗。对于无门静脉癌栓或肝外转移的小肝癌通过综合方法扩大消融范围可提高疗效，亦可与肝动脉栓塞联合应用治疗大肝癌，但治疗靠近脏器或大血管周围的肿瘤需慎重。

肝动脉化疗栓塞(TACE)是肝癌最常用的非手术治疗方法，主要适用于不能切除的中晚期肝癌，特别是以右叶为主的多发病灶、或术后复发而不能手术切除者。荟萃分析表明，TACE 延长肝癌患者的生存期。但化疗栓塞术后残癌的存在、局部缺氧致残癌细胞及血管内皮细胞的增殖、及激活HBV 病毒的复制等是其不容忽视的问题，也是其必须与其他治疗联合应用的依据。对于多次化疗栓塞导致肝功能损伤或肝功能失代偿产生的后果亦应予高度重视。TACE 结合局部消融治疗疗效优于单独TACE治疗。近年来临床应用的90Y-微球放射栓塞和药物洗脱微球(drug elution beads，DEB)栓塞治疗，其肿瘤局部控制率优于常规TACE，安全性也得到肯定。应重视介入治疗术后影像学评估和肝脏功能的恢复，并根据具体病情延长治疗间隔。

放射治疗对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤有一定疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。应强调放疗技术的准确应用，尽可能防护放射性肝损伤;同时应注意放射损伤导致的免疫抑制有可能促进肿瘤的播散。

分子靶向药物索拉非尼适合于肝功能Child-Pugh A 的不能手术切除或远处转移的肝癌患者;对于Child-Pugh B 患者，治疗时需严密观察。索拉非尼联合介入治疗(TACE、DEB)、辅助根治性治疗(肝移植、切除、局部消融)的疗效有待于多中心的随机对照临床试验结果来证实。其他分子靶向药物对肝癌疗效也正在进行临床试验。

对于无禁忌证的晚期肝癌患者，化疗仍不失为可供选择的治疗方法。但常规的化疗药物全身治疗肝癌有效率低、不良反应明显、生存时间无改善，迄今尚无标准的化疗方案。奥沙利铂联合FOLFOX4方案，最近获批应用于不能手术和远处转移的肝癌，有望改善晚期患者的预后。

肝癌的治疗必须同时关注基础肝病的治疗。应注意检测乙型肝炎病毒(HBV)和(或)丙型肝炎病毒(HCV)载量，针对患者的具体情况选用核苷(酸)类似物或干扰素，制订合理的治疗方案，及时采取有效的抗病毒治疗抑制HBV/HCV 的复制和再激活，有助于改善肝功能，减少根治性治疗后的复发，控制肝癌的发生和病情进展。

2 依据原发性肝癌不同病情综合治疗的选择［1，3］

原发性肝癌的治疗应依据肿瘤的大小和数目、肿瘤侵袭的部位和范围、血管侵犯和远处转移情况、患者肝功能代偿程度以及全身状况全面衡量，针对具体病情和不同阶段实施个体化的综合治疗。对于ECOG 0-2 分、Child-Pugh A 或B 级、无脉管侵犯和远处转移、单个肿瘤直径＜5 cm 或肿瘤数目2～3个、最大直径≤3 cm 的患者，首先考虑手术切除，其中肿瘤最大直径≤3 cm 的患者也可首先考虑消融治疗。手术切除的优势是转移复发率低、无瘤生存率高;而经皮消融并发症发生率低、恢复快和住院时间短。对小肝癌选择外科手术或消融治疗，应根据患者具体病情、本单位技术条件及患者意愿等全面考虑后选择合适的首选治疗手段。如患者身体状况能耐受，仍首选外科治疗，同时可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶。局部消融治疗可作为手术切除以外的选择。对于2～3个癌灶位于不同区域、肝功能较差(包括Child-Pugh B 级或护肝治疗后可达B级)者，可首先考虑局部消融治疗。肝脏深部或中央型≤3 cm 的肝癌，可优先选择局部消融。局部消融后多数患者还需采用综合性辅助治疗。不适宜手术切除的患者可考虑放射治疗。不能耐受或不适宜上述治疗但符合肝移植标准，可考虑肝移植。局部消融与肝移植或解剖性肝切除术的对照比较目前尚无循证医学证据。

对于2～3个肿瘤，最大直径＞3 cm 或单个肿瘤＞5 cm 的患者，手术切除的生存率高于TACE。因肝功能储备功能不足或包膜不完整而不能手术切除者，可采用TACE。不能耐受或不适宜其他抗肿瘤治疗而符合UCSF 标准者，也可考虑肝移植。可手术切除的肝癌，原则上术前不施行TACE。对于4个以上的肿瘤，可首选TACE 治疗，也可与局部消融治疗联合应用，一般不宜首先考虑手术切除治疗。

合并门静脉主要分支癌栓的患者，如预计无法完整清除肿瘤及肉眼癌栓，可行放疗和/或门静脉支架植入和TACE。当肿瘤和癌栓可被整块切除，可施行以外科为主的综合治疗(序贯应用手术切除肿瘤、门静脉切取癌栓、化疗泵植入+术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗+TACE)。对于下腔静脉癌栓患者，如因肿瘤压迫所致且无症状，可仅采用TACE治疗，观察肿瘤是否缩小。如果癌栓由肿瘤侵犯下腔静脉引起，在TACE 同时或先放置下腔静脉支架，并可联合放疗。同时建议联合或序贯应用系统治疗(如索拉非尼等)。肝功能失代偿的肝癌患者，如符合UCSF 适应证标准，可考虑进行肝移植。已有肝外转移的患者，以系统治疗为主，包括分子靶向治疗、系统化疗、生物治疗和中医药治疗等;同时可酌情采用姑息性放疗(控制骨转移疼痛)。

3 加强多学科综合治疗的研究

肝癌的临床治疗虽然取得长足进展，但仍面临严峻的挑战。肝癌的治疗涉及多种学科，由于循证医学证据的缺乏、临床医生知识和技能的局限、过度治疗的存在乃至经济利益的驱动，肝癌的综合治疗还面临诸多障碍。多学科团队(multidisciplinary team，MDT)是开展肝癌综合治疗的最佳模式。各相关学科相辅相成，各种治疗方法合理应用，制定最佳的个体化综合治疗方案，避免治疗不当或者过度治疗。对肝癌治疗应具有整体观念，在着重消灭肿瘤的同时，注意保护肝脏等重要脏器功能，改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤生物学效应。为此，应重视加强交流和协作，探讨有效的肝癌综合治疗模式，进行实事求是地分析和总结，并开展多中心随机对照研究，切实提高肝癌规范化诊疗水平。

［1］叶胜龙.重视原发性肝癌的多学科综合治疗［J］.中华肝脏病杂志，2013，21(5):321－323.

［2］叶胜龙.肝癌临床诊治中面临的主要困难［J］.外科理论与实践，2010，15(3):211－313.

［3］中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家共识［J］.中华肝脏病杂志，2009，17(6):403－410.