肝细胞癌切除术后复发的多学科治疗现状与展望

张耀军(综述)，陈敏山(审校)

中山大学肿瘤防治中心肝胆科，广州 510060

肝细胞癌(肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在恶性肿瘤中占第二位。手术切除是肝癌治疗中最为主要的根治性治疗手段。随着肝癌早期诊断率的不断提高、手术切除技术的改进、肝癌多学科治疗水平的提高和围手术期处理的进步，肝癌患者能够获得根治性切除的比例越来越高。然而，术后复发仍然是肝癌切除术后治疗失败的主要原因，尽管肝癌手术方式不断改进，术后5年的复发率仍然高达70%以上［1］。多个研究表明术后复发是影响肝癌患者长期生存的最主要因素，合理恰当的治疗复发性肝癌，能够进一步提高肝癌患者的长期生存率［2－5］。

肝癌术后复发最常见的复发类型是肝内复发，一般认为可以分为两种类型:一类为起源于原肿瘤的肝内转移性肝癌，通常复发间隔时间小于1年;另一类则是由于长期肝病背景的存在引起的多中心发生的复发性肝癌，复发间隔时间通常大于1年［2］。对于多中心发生的肝癌，由于是新生肿瘤的产生，此类肿瘤治疗效果较理想;而对于转移性的复发性肝癌，在肿瘤转移病灶发现的同时，有可能隐藏了影像学检查无法探及的微小转移灶，这类复发性肝癌预后较差。复发性肝癌的治疗，目前主要有手术再切除、肝移植、局部消融治疗、介入治疗、靶向治疗以及全身化疗等治疗手段。由于复发性肝癌的病情多较为复杂，临床上常采用多种方法的联合或者序贯治疗，本文拟对肝癌切除术后复发的多学科治疗做一综述。

1 外科治疗

肝癌切除术后复发的外科治疗包括复发肝癌的再切除和挽救性的肝移植。手术再切除目前仍然被很多人认为是复发肝癌的标准治疗手段，部分患者仍然可以达到治愈目的［2－5］。众多文献报道复发性肝癌再切除术后中位长期生存时间在23 到56月，5年生存率在25%～87%。文献报道，肿瘤复发间隔大于1年、初次手术肿瘤为单发、肿瘤无门脉侵犯提示了良好的预后，3年和5年生存率为100%和86%［6］。然而，复发肝癌的再切除也存在很多问题［2－7］:(1)再切除率低，术后复发适合再切除的患者仅仅占7%～30%，主要原因在于病人肝硬化进一步加重、肿瘤复发病灶的多发性以及剩余正常肝脏体积不能耐受再次手术等;(2)手术风险高，第一次手术所致的腹腔粘连、肝脏血管解剖发生改变、门静脉高压、肝脏体积缩小等因素，使手术难度加大，手术风险进一步提高;(3)疗效并不理想，特别是对于肝内原来肿瘤引起的转移性肝癌，通常手术切除的效果较差，主要原因在于肝内通常存在潜在的微小转移灶，再次手术后复发率高，预后差。因此我们建议:对于在首次切除术后1年内复发的肝癌，应先行肝动脉造影或栓塞治疗后，根据造影或栓塞治疗的情况再考虑下一步是否行手术切除;而对于1年后复发的肿瘤，同时肿瘤有获得根治性切除的可能，在保证手术安全，肝功能允许的情况下可考虑直接行手术切除。

由于复发肿瘤的位置、肿瘤的多发性以及肝功能失代偿等因素，肝癌切除术后复发的再手术切除受到限制，“挽救性肝移植”(Salvage liver transplantation，SLT)可以使部分患者受益。研究发现，SLT 相比初次肝移植，只要手术细致、耐心，并没有增加风险及术后相关并发症［8－11］。技术难度主要来自于粘连分离及分离过程中可能出现的出血，但只要操作精细，相关并发症是可以避免的。对于肝门解剖结构变化较大者，脉管吻合的手术实施，必要时需要其他血管来代替损伤较严重的血管。如受体胃网膜右动脉与供体肝动脉吻合;胆管吻合困难时，采用Roux-en-Y 吻合术。关于适应症及疗效上，研究分析认为，适合Milan 标准的复发性肝癌可以取得很好疗效，在随访期内无一例复发;而超出Milan 标准的复发性肝癌病人，则全部复发。证实了Milan 标准同样适用于复发性肝癌。同时，如果初次手术切除时符合Milan 标准，复发时也符合Milan 标准，那么患者预后相对于初次手术不符合Milan 标准者会更好。Li 等［11］一项Mata 分析指出，挽救性肝移植与初次肝移植相比，其1，3，5年的总生存率及无病生存率均无明显差异。因此，挽救性肝移植对于符合Milan 标准的复发性肝癌是一种很好的治疗方法，但供肝缺乏仍是限制其临床广泛应用的主要瓶颈。

2 非外科治疗

再切除虽然是目前最理想、疗效最好的治疗选择，但由于严重肝硬化、正常肝脏体积受限以及肿瘤复发的多发性等问题的存在，使得肝癌再切除的机会减少。挽救性肝移植在目前来说是一种理想但无法广泛推广应用的治疗策略。因此非手术治疗，主要是经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)和局部消融治疗，成为目前肝癌术后复发的最主要治疗方式。

由于复发性肝癌多为多发病灶，特别是对于首次切除1年内发生的转移性复发肝癌，在肿瘤转移病灶发现的同时，大部分隐藏了影像学检查无法探及的潜在微小转移灶，这类复发性肝癌手术或局部消融难于获得较好的疗效。而TACE 作为一种全肝治疗方法，对于此类患者，较手术切除和局部消融有明显优势，可以达到良好的效果。文献报道，复发肝癌经TACE 治疗后，1年生存率达64%～88%，2年为24%～57%，3年为5%～45%［12］。Choi 等［12］分析了TACE 治疗复发性肝癌的安全性及疗效，发现对于多发、肿瘤较大且肝功能不能耐受手术的患者，TACE 可以显著改善此类病人的预后，5年生存率可以达到30%;而肿瘤复发间隔时间是影响预后的主要因素之一。

局部消融治疗复发性肝癌有以下优势［13－19］:(1)肝癌切除术后的患者大都接受比较严密的随访观察，发现复发时肿瘤较小，适合局部消融治疗;(2)由于局部消融治疗的微创性和简便性，可反复多次进行，适合肝癌需反复治疗的特点;(3)对于肝癌切除术后余肝不足、肝脏储备功能不适合接受再次手术治疗的患者，局部消融治疗也更为安全。我们曾通过病例对照研究分析了射频消融与再次手术切除治疗复发性肝癌的疗效，在对于直径≤5 cm，复发肿瘤≤3个病灶的复发性肝癌患者中，其再切除与射频消融治疗后5年的总体生存率分别为27.6%，39.9%，两者之间并无统计学差异［17］。而在治疗相关并发症方面，再切除治疗引起的出血、肝腹水、肝衰竭等远远高于射频治疗。国内外多个分析报道也得出了相同的结论。

复发肝癌的放射治疗也逐渐受到重视［20－21］。Huang 等［21］回顾性分析cyber-knife 立体定位放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)在复发性肝癌的疗效，指出相对于其他非手术治疗方法，SBRT 有以下优势:(1)局部控制率高，与其他治疗方法疗效相当，2年总生存率可达到64%;(2)安全、创伤小、并发症少，其RILD 发生率5.5%;(3)方便简单，可不住院治疗。当然也应当看到，放射治疗仍是局部控制肿瘤，对于复发性肝癌，需要联合其他治疗方法才能进一步提高总体疗效。另外，约有41%患者对放射治疗不敏感，寻找放射敏感性的生物标记物可以对不同患者采取个体化治疗从而提高临床效果，延长总体生存时间。

3 全身系统药物治疗

肝癌的全身系统药物治疗目前主要是索拉非尼分子靶向治疗和全身化疗。SHARP 研究［22］及ORIENTAL 研究［23］确立了索拉非尼在进展期肝细胞癌中的地位，成为晚期肝癌标准的一线治疗方案。近年来各种新药的出现成为肝癌临床研究的主力军，有望在进展期肝癌的治疗中得到进一步突破。复发性肝癌患者多为肝内多发复发，常还合并肝外转移，上述的外科和非外科治疗方法均是针对肝内病灶，虽然目前还没有关于全身系统性药物治疗肝癌术后复发的相关研究，但药物治疗在控制肿瘤进展中却发挥了不可替代的作用。但也应当看到，分子靶向治疗虽然为肿瘤个体化治疗带来了一线曙光，单纯的药物治疗对肝癌术后复发的疗效仍有限，我们要把手术切除、局部消融、血管介入等治疗放在首要位置，当这些治疗仍不能控制肿瘤进展时，药物治疗可以发挥作用。

4 复发性肝癌的多学科综合治疗

大部分的复发性肝癌都需要多学科的综合治疗，目前比较常用的联合治疗方式主要有以下几种:

(1)TACE 联合外科治疗。在进行复发肝癌再次手术切除或者挽救性肝移植之前，先行TACE 治疗，一方面可以发现肝内潜在的影像学检查未能发现的复发病灶，另一方面可以获得一定的时间，观察复发病灶的生物学特性。如果在行TACE 治疗后，肿瘤在短期内病灶数目明显增多，增大，则避免了无谓的高风险的再次手术或者肝移植治疗。如果在一定时间内肿瘤数目和大小没有明显变化，则认为肿瘤生物学特性较好，可以考虑再次手术或者肝移植治疗。特别是对于1年内复发的病例，在外科治疗前应考虑先行TACE 治疗［7］。

(2)TACE +局部治疗。主要有TACE+局部消融［24－25］、RFA +无水酒精注射［19］、TACE +放疗等。TACE 联合局部消融治疗的策略是目前最为常用的治疗模式。TACE 可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，降低“热流失效应”，提高后续局部消融治疗的效果;同时TACE 是对全肝有效的治疗，通过全肝加局部的组合，可望最大限度地杀灭肿瘤细胞。最近的前瞻性临床随机对照研究［24－25］结果表明:TACE 联合RFA 治疗由于单一的RFA治疗，特别是对于复发小肝癌，联合治疗治疗的效果显著由于单纯RFA 治疗，5年生存率分别为45.6%和35.9%。在亚组分析中，对于肿瘤直径在3～5 cm 或复发时间少于1年的患者中，联合治疗的优势更加明显;而对于直径≤3 cm，复发时间大于一年的病人，TACE 联合RFA 与单纯RFA 治疗疗效并无明显差异。

(3)TACE +全身系统治疗。对于弥漫性肝内复发，或者合并肝外转移的病例，TACE 联合靶向药物治疗也是比较理想的治疗模式，以索拉非尼为例，TACE 可以暂时阻断肿瘤血供，导致肿瘤坏死;然而长时间后，存活的肿瘤为了生存会生成更多的肿瘤血管来满足其营养。作为具有血管生成抑制作用的索拉非尼联合TACE 抑制肿瘤血管生成，来增强肿瘤控制效果。虽然联合治疗对于复发性肝癌的相关临床研究目前较少，但各种治疗方式的选择及联合应用为我们临床治疗肝癌术后复发提供了不同选择。

综上所述，肝细胞癌切除术后复发的治疗方式选择多种多样，有外科治疗、介入治疗、消融治疗、靶向药物治疗等，为复发性肝癌患者获得长期生存提供了更多保证。针对不同患者的肝脏情况、全身状况以及肿瘤复发情况选择不同治疗方法以及联合治疗方式，可以显著提高患者的生存时间。目前对于复发性肝癌的临床治疗，还有很多不规范的情况。在肝癌总体疗效没有明显进展的情况下，规范复发性肝癌的治疗原则，为肝癌术后复发制定合理的治疗方案，可以显著提高肝癌患者的总体生存状况。因此，开展各项关于复发性肝癌的临床研究，寻找循证医学证据是目前重要的课题之一。

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