NPY在精神疾病发病机制中的研究进展

郑慧娴 王 帆 王志仁 康毅敏 范宏振 李英丽 赵富帅 赵丽丽 新 燕

神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是由36个氨基酸［1］组成的高度保守的神经肽，属于胰多肽类家族［2］。NPY在实验动物和人类中的研究主要集中在行为学、神经生理学、遗传学以及特异靶向治疗等领域［2］。然而，目前针对NPY在精神疾病的分子遗传学研究还局限于单基因个别位点的遗传多态性或其表达产物在中枢神经系统中某些生物活性因子的作用。虽然已经找到了与精神疾病相关的多个单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)位点，但鉴于全基因组关联研究(Genome-wide association study，GWAS)［3］和连锁不平衡分析(Linkage disequilibrium)［4］的局限性，故还需要应用新的技术来检测精神疾病的易感基因和SNP位点，将假阳性结果(比如家族遗传和环境因素造成的)降到最低，或许能更进一步的认识精神疾病的发病机制。

NPY在人体中发挥多种重要的生理作用，包括心血管系统、内分泌系统、免疫系统等方面，并与人类大脑的奖赏系统有十分密切的关系［5］。NPY主要参与中枢神经系统电活动，包括海马丘脑电通路、应激反应、食物摄取［6］、癫痫［7］、神经元退行性变［7］、精神疾病等研究［8］。

NPY既可以抑制神经元过度兴奋，又可以保护神经元免受甲基苯丙胺(Methamphetamine，METH)的毒性作用而诱发细胞死亡［9］。分子遗传学的研究发现，NPY参与各种精神疾病和成瘾疾病的发病机制，如精神分裂症［10］、抑郁症、焦虑症、酒依赖综合征及酒精戒断状态等［8］。现将NPY在精神疾病发病机制中的研究进展作一简单综述。

1 神经系统与NPY

NPY的分布十分广泛，如消化系统、循环系统、神经系统等，主要以神经递质形式发挥作用［11］。NPY是由 γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)能中间神经元分泌的抑制性神经递质，与氨基酸类神经递质相比，NPY的释放不仅限于突触部位，可能会在释放后扩散到其他各处，通过G蛋白偶联效应发挥调控作用［12］。

NPY广泛存在于哺乳动物的中枢神经系统，尤其是大脑皮质、纹状体、伏隔核(伏隔核是脑奖赏中枢的重要组成部分，参与药物成瘾的强化、耐受、成瘾过程及药物戒断综合征的发生［13］)、杏仁核、下丘脑［14］。NPY 受体(NPYR)包含 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7 等亚型［15］，最近动物实验研究已发现特定的NPYR亚型可以介导生物的生理作用和行为效应［2］:Y1R和Y2R可能是 NPY参与收缩血管、止痛作用的必要受体［16，17］;Y1R、Y2R 和 Y4R 可能是 NPY 调节动物摄食行为的必要受体［18，19］，Y1R、Y2R、Y4R 也可能是 NPY调控动物焦虑、抑郁行为的必要受体［20］。

NPY还参与各种精神疾病和成瘾疾病的发病，下面就精神分裂症、抑郁症、焦虑症和酒依赖综合征等主要精神疾病进行叙述。

2 NPY在各精神疾病中的研究

2.1 精神分裂症与NPY 近年来，研究发现精神分裂症患者大脑前额叶的NPY mRNA表达水平下降［21］。胎鼠实验表明，脑源性神经营养因子(Brainderived neurotrophic factor，BDNF)可以诱导神经系统NPY表达［22］。然而，精神分裂症患者出现NPY基因表达缺陷是源于 BDNF的基因表达水平下调，而BDNF表达下调是通过微小RNA(microRNA，miRNA)或其他的小非编码RNA(small noncoding RNAs)的表观遗传机制来调控的，目前该机制尚不清楚［10］。也有研究发现，大脑前额叶NPY、生长抑素(Somatostatin，SST)等GABA能抑制性神经递质的基因表达水平依赖于BDNF的浓度，这可能是精神分裂症发病的主要机制之一［10］。

临床潜伏期的研究表明，神经肽系统分子遗传机制在精神分裂症中发挥重要作用［11］。NPY的基因分析显示，NPY基因的突变筛查发现9个SNP位点，NPY-485T等位基因频率高表达于精神分裂症组，而NPY基因启动子区检测发现NPY-485T的C-T转换显著降低了NPY基因的转录活性，因此认为NPY-485T的等位基因可能通过下调中枢NPY的表达而增加精神分裂症的易感性［23］。最近有研究发现，精神分裂症的发生与抑制性神经电通路的活动存在关联性，精神分裂症患者前额叶背外侧皮质区的抑制性神经电通路发生的特异性变化包括SST的信使RNA(messenger RNA，mRNA)表达下调，GABA能神经元亚群神经肽的表达(NPY是由包含SST的神经元亚群表达的，机制尚不清楚);关于精神病性障碍的报道称，精神分裂症患者前额叶背外侧脑白质区NPY mRNA表达水平显著降低［24］。

遗传学实验发现，在精神分裂症中直接发挥作用的复合物是神经肽受体拮抗剂，而且已有证据表明该复合物对精神分裂症有一定的疗效［11］。目前认为，改变中枢神经系统NPY的表达水平有助于找到新的治疗精神疾病的方法［25］，但仍需进一步探究NPY在精神分裂症病理生理学中的具体神经生物学机制。

2.2 抑郁症与NPY 关于NPY与抑郁症发病机制的相关性目前尚不清楚。研究发现，Y4R基因敲除的小鼠，抑郁症状有所改善，但多动行为增加;已有实验表明，Y1R、Y2R、Y4R在啮齿类动物的抑郁和焦虑行为中发挥调控作用［20］。

研究显示，NPY可能影响情感处理过程［26］。关于NPY在抑郁症的表观遗传学方面的进展已发现NPY的前体信使RNA(Precursor mRNA，pre-mRNA)可变剪切机制，可变剪切是指主要基因或者pre-mRNA转录所产生的RNA的外显子以多种方式选择性剪接后重连，产生多种成熟 mRNA并编码多种蛋白质的过程［27］。由于可变剪切的发生，不同外显子相互连接，可能产生多种NPY的转录本［28］。目前认为海马和前额叶对抑郁症的发病有重要意义，因此，研究抑郁症大鼠的海马和前额叶区域NPY的pre-mRNA可变剪切，可能会进一步探明NPY在焦虑症中的发病机制［28］。

不同类型的NPY mRNA突变体多数已通过实验发现，但除了数据库中的mRNA的种类之外，目前还发现了特异的短链mRNA的变异剪切体，同时研究人员利用免疫印迹技术已否定了脑组织中特异的短链mRNA能够编码蛋白的假设［28］。远交系大鼠5个脑区的基因表达分析发现，NPY特异的短链转录本广泛分布于所有脑区，并且表达水平要比长链mRNA表达水平低2.4倍［28］。因此认为，NPY的转录起始点可能并不止目前所发现的数量，还有未知的特异转录本的功能有待进一步探究［28］。

据报道，NPY基因通常会低表达于重症抑郁症患者［29］。研究证实，NPY可能通过下调下丘脑BDNF的表达水平和下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动来发挥抗抑郁效果［30］。动物强制性游泳实验(Forced Swim Test，FST)发现，经典抑郁症模型大鼠腹腔内注射NPY不仅有抗抑郁的效果，而且其疗效与下丘脑区BDNF浓度改变呈相关性，结果证实了BDNF的生成参与神经元的存活与功能调节［30］。最近的研究提示，NPY功能基因突变可能是产生个体情绪差异的根源，并且积极或消极情绪反应类型可能是调控重度抑郁症风险度的重要因素［29］。因此，以NPY作为抑郁症研究切入点是十分必要的。

较早的研究表明，NPY参与摄食和觉醒活动，而抗抑郁类的药物是通过海马神经元细胞发挥作用的，已经应用的抗抑郁药物的机制可能涉及到中枢促食欲素能神经系统的激动、海马细胞增殖分化水平的上调以及神经元祖细胞簇的形成，实验证实，大脑由食欲素A(Orexin-A，OX-A)系统调节之后，NPY系统在促海马细胞增殖发育方面发挥了重要的抗抑郁效果［31］。

2.3 焦虑症与NPY NPY高表达于中央杏仁核，主要功能包括抑制中央杏仁核的传输效应、抑制焦虑症［8］。目前已鉴定出了焦虑症易感基因的 SNPs位点［32］。关于神经肽和抗焦虑药的靶向治疗的研究显示，基因与环境的交互作用或许更能解释个体差异的应激顺应性和易感性，并且研究发现NPY基因的单倍型和某些SNP位点能够调控童年创伤刺激的焦虑易感性，因此，目前认为NPY可能改善焦虑的相关行为［32］。

NPY系统的内源性抗焦虑机制源于其向海马区、中央杏仁核区以及基底核的杏仁核区发放信号［1］。研究表明，NPY具有抗焦虑作用，它的释放是由应激反应诱导产生的，NPY广泛分布于边缘系统，该脑区参与应激处理过程和焦虑症的发病;局部解剖学实验证据显示，NPY单倍型可以预测中枢神经系统、淋巴系统以及血浆NPY mRNA表达水平［33］。位于启动子的SNP位点rs16147对体内及体外基因表达水平调控的实验均发挥着十分重要的作用，此结果解释了人类对应激反应的个体差异，同时提示NPY基因的功能性突变可作为影响许多疾病的危险因素［33］。

近年来发现，NPY能够协同皂草素杀伤表达NPYR的神经元细胞，并且被视为研究摄食活动、调节焦虑行为神经电通路的主要因子，若向中央杏仁核区注射适量神经肽Y-皂草素复合体会减弱该区的Y1R免疫活性，进而会加重焦虑表现;若向下丘脑内侧核区注射适量NPY-皂草素复合物，会局限性抑制Y1R，同时提高基底杏仁核区Y1R免疫活性，进而起到改善焦虑行为的效果，这一方法对于抗焦虑症药物的研发具有重要意义［1］。

2.4 酒依赖综合征与NPY 多项研究证实，中枢神经系统NPY可能参与酒依赖综合征的发病机制［1，34］。NPY表达缺陷的实验大鼠酒精消耗量高于空白对照组，同时NPY过表达的实验大鼠酒精消耗量低于对照组，表明酒精摄入量可能与中枢神经系统NPY的表达水平相关［35］。动物实验发现，主要由中央杏仁核区的NPY调控实验动物对酒精的摄取量［11］。中央杏仁核通过招募或者上调促皮质激素释放因子(Corticotropinreleasing factor，CRF)和NPY来调控饮酒行为转变为酒依赖综合征的过程［36］。CRF、NPY以及神经肽系统其他一些生物活性因子(具体尚不清楚)可能聚集在释放GABA的中央杏仁核区神经元轴突末梢附近，通过控制神经元投射和下游的效应区域，将消极情绪状态转化为类似焦虑的行为和过量饮酒的行为状态［8］。

杏仁核特别是中央杏仁核区，参与饮酒相关冲动行为的发生机制［34］，环磷酸腺苷(cAMP)反应元件与cAMP反应元件相关蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)协同参与其中［34］，可能由于cAMP水平下调，导致依赖 cAMP的蛋白激酶 A(Protein kinase A，PKA)无法诱导CREB磷酸化，中央杏仁核CREB活性降低，使NPY基因表达下调，从而诱导焦虑情绪和酒精摄入的发生［1］。也有报道称，NPY与BDNF参与应激反应和酒精成瘾的发生(目前机制尚不清楚)［37］;因此，在酒依赖综合征的发生发展的调控中，BDNF与CREB的交互作用对可能影响NPY表达水平有十分重要的作用［34］。

当酒依赖综合征患者处于戒断状态时，会出现戒酒时焦虑不安，对外界压力神经过敏等一系列症状，这种戒断状态会反射性增强NPY的抗焦虑效果［38］。神经生理学研究也显示，神经肽能神经递质的重要意义在于，可以调控酒精成瘾的相关行为，因此，神经肽系统对于找到治疗酒依赖综合征的新方法可能具有重要的意义［38］。

3 展望

近年来，NPY在精神疾病发病机制中的作用已成为很多研究人员的关注焦点。目前发现神经肽在许多哺乳动物的中枢神经系统参与调控神经元电活动［12］。NPY在精神疾病的病因学和病理生理学方面的研究已广泛开展起来，NPY还参与摄食、饮酒、睡眠、体质量［39］、血压［40］、昼夜节律、组织生长发育和重塑等过程［2］。最近有实验显示，NPY与创伤后应激障碍(PTSD)动物模型的行为恢复存在相关性［41］，而且动物实验证实阿尔茨海默病对脑组织中NPY影响很大［42］。综合以上考虑，NPY与双相情感障碍是否存在关联性，检测双相情感障碍的不同情感阶段NPY表达水平是否会有新的发现，这是NPY在精神疾病领域亟待研究的方向。鉴于GWAS可不依赖于疾病的病因或定位假说，无偏差地分析基因组中遗传变异与精神疾病的关系，故可以利用GWAS对全基因组进行测序，同时利用荟萃分析(Meta analysis，Meta 分析)［43］对各种小样本、单个试验结果进行系统评价和统计分析，得到更为全面和可靠的结果，尽可能真实地为NPY在精神疾病发病机制中的研究进展提供理论依据。

总之，要找到NPY在精神疾病的发病机制中新治疗方法的突破口，必须对NPY的生物学功能和分子机制进行更深入的研究，才能为临床精神病学提供更为丰富的临床治疗指导。

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