抗肿瘤新生血管分子靶向治疗现状与进展的综述

郭俊良 郑 巧 雷 馨

中山大学中山医学院，广东广州 442000

肿瘤生长依赖于血管生成的观点最早见于美国学者Judah Folkman在《新英格兰医学杂志》发表的文章。其后Judah Folkman又证实肿瘤生长初期无伴有新血管生成，但肿瘤生长至1～2mm³后，若还要继续增长的话就必须靠生成新血管来维持。在此基础上，Folkman等提出抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移可通过阻断肿瘤新血管的生成。康肿瘤新生血管分子靶向治疗成为实验室研究和临床研究的热点问题。

1 分子靶向治疗概述

分子靶向治疗是指以分子生物学为基础，以肿瘤组织或肿瘤细胞所具有的特异性（或相对特异性）的结构分子为作用靶点，使用某些能与上述靶分子发生特异性结合的药物抑制肿瘤进展转移，达到直接治疗或导向治疗目的的一类肿瘤治疗策略[1]。目前国内外研究主要集中于血管内皮生长因子单克隆抗体或受体酪氨酸激酶的小分子抑制物。

2 血管内皮生长因子单克隆抗体用于抗肿瘤新生血管的分子靶向治疗

Genentech公司开发的人源抗VEGF单抗Bevacizumab可以直接使血管内皮生长因子封闭，是一种广谱的抗肿瘤药物。目前在非小细胞肺癌（NSCLC）晚期、结直肠癌、肾癌、乳腺癌等的治疗中较多使用。ECOG4599试验首次证实了在晚期NSCLC中化疗联合靶向治疗的三药方案优于标准的两药方案。试验共入组878例患者，排除了鳞癌、空洞、脑转移、咯血的患者，随机接受PCB方案（卡铂+紫杉醇+贝伐单抗15 mg/kg，3周1次）或PC方案治疗。结果有效率（RR）分别为27.7%和10%（P＜ 0.01），中位无进展生存期（PFS）分别为6.4和4.5个月（P＜ 0.01），中位总生存期（OS）分别为12.5个月和10.2个月（P＜ 0.01）。亚组分析表明，加用贝伐单抗予女性患者在总生存方面并没有优势，但疾病控制时间被延长，改善了缓解率[2]。研究中紫杉醇采用了每周治疗（90 mg/m2），贝伐单抗双周方案（10 mg/kg）。结果联合组RR明显提高（28.2%：14.2%，P＜ 0.0001），PFS明显改善（10.97个月：6.11个月，P＜ 0.001）。[3]

3 受体酪氨酸激酶的小分子抑制物用于抗肿瘤新生血管的分子靶向治疗

受体酪氨酸激酶的小分子抑制物目前研究较多的是瓦他拉尼、舒尼替尼、索拉非尼、范得它尼等。瓦他拉尼作用位点为VEGF受体（VEGFR）l及VEGFR2，但对VEGFR3、c-Kit、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）同样有抑制作用。Motzer等的Ⅲ期临床试验结果奠定了舒尼替尼一线治疗肾癌的地位，其中750例初治的转移性肾癌患者随机接受了舒尼替尼（50 mg/d，4周一个疗程，间隔2周）或干扰素α-2a（900 MU/次，每周3次）的治疗。Escudier等报道的Ⅲ期临床验证了索拉非尼对以往经免疫治疗失败的转移性肾癌患者的疗效[4]。范得它尼是一种小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，口服给药，同时在一定程度上可以抑制表皮生长因子受体（EGFR）。临床前期试验显示其对胃癌、肝癌、NSCLC等的增殖、转移有抑制作用。

4 分子靶向治疗存在的问题

抗肿瘤血管靶分子靶向治疗初期反应往往不佳，疗效随着治疗时间的延长才显现，而RR等指标反应近期有效性，利用此类指标来衡量这类药物的疗效不完全适用。另外肿瘤体积的变化不能反应分子靶向治疗后肿瘤发生的生物学改变，也不能反映细胞代谢状态的改变。抗血管生成分子药物有明显的时间依赖特征和化疗协同特征，如何确定最低有效剂量、如何利用肿瘤血管正常化的窗口期确定化疗与抗血管生成靶向治疗的顺序仍不明确。因此在未来关于抗肿瘤新生血管分子靶向治疗的研究中，分子靶向治疗的疗效评估方法以及最佳分子药物使用剂量和给药顺序的研究，将成为热点。

[1] Kuiper RAI，Schellens JHm，Bdijham GH，et al.Clinical research on antiangiogenie therapy[J].Pharmacal Res，1998，37：1-16.

[2] Tyagi P.Bevacizumab，when added to paclitaxel/carboplatin，prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-small cell lung cancer：preliminary results from the ECOG4599trial[J].Clin Lung Cancer，2005，6（5）：276-278.

[3] Bando H.Vascular endothelial growth factor and bevacitumab in breast cancer[J].Breast Cancer，2007，14（2）：163-173.

[4] 应杰儿，马胜林.肿瘤血管靶向治疗进展[J].国际肿瘤学杂志，2009，12（12）：911-914.