新型抗菌药利奈唑胺合成的研究

李桂杰，赵静国，张 飞，赵蒙浩

（武汉工业学院生物与制药工程学院，湖北 武汉430023）

近年来，随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性日益严重。目前，对耐药性细菌引起的感染性疾病，传统的抗生素药物均无明显的疗效。据世界卫生组织统计，每天约有5万人死于感染性疾病［1］。因此，开发新型抗菌药物成为当务之急。

利奈唑胺Linezolid（化合物Ⅷ，结构式见图1），商品名Zyvox（斯沃），美国辉瑞公司研发，是继磺胺类和喹诺酮类后又一种全新类别唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰氏阳性菌引起的感染。该类药物结构新颖，作用机制独特，药物作用于细菌蛋白质合成过程中mRNA与50S核糖体亚甲基的起始转译阶段，通过与靠近30S界面的50S亚甲基结合，阻止70S起始复合物的生成［2］。

图1 利奈唑胺的结构式Fig．1 The structural formula of linezolid

作者以3，4－二氟硝基苯和（S）－环氧氯丙烷为起始原料，根据文献［3］，改进了利奈唑胺的合成工艺。合成路线如下：

1 实验

1．1 试剂与仪器

3，4－二氟硝基苯（≥98%），工业级；其余试剂均为国产分析纯。

YRT－3型熔点仪，天津大学精密仪器厂；Mercury Plus－400型核磁共振氢谱仪，美国Varian公司；Trace MS2000型气相质谱联用仪，美国Finnigan公司。

1．2 合成

1．2．1 3－氟－4－吗啉基硝基苯（化合物Ⅰ）

在100mL三口瓶中加入10．4g（120mmol）吗啉、10．1g（100mmol）三乙胺、50mL乙酸乙酯，室温搅拌，缓慢滴加15．9g（100mmol）3，4－二氟硝基苯，反应混合物搅拌过夜，依次用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干溶剂，得淡黄色固体21．6g，收率96．2%，m．p．111～112 ℃（文献值［4］：112～113℃）。

1．2．2 N－苄氧羰基－3－氟－4－吗啉基苯胺（化合物Ⅲ）

在250mL三口瓶中加入11．3g（50mmol）化合物Ⅰ、15．8g（250mmol）甲酸铵、1．1g 10%Pd／C、150 mL丙酮，47℃下搅拌3h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，溶液转移至另一500mL三口瓶中，加入100mL丙酮、7．9mL吡啶，冰水浴，0℃下滴加12．8g（75mmol）氯甲酸苄酯，缓慢升至室温并搅拌过夜，将混合物倾入大量冰水中，抽滤，用少量丙酮洗涤，丙酮与水重结晶，真空干燥，得类白色固体12．9g，收率78．3%，m．p．122～123℃（文献值［4］：122．4℃）。

1．2．3 （2S）－1－氨基－3－氯－2－丙醇盐酸盐（化合物Ⅳ）

在100mL圆底烧瓶中加入30mL乙醇、15．9g（150mmol）苯甲醛、14．7g（420mmol）三乙胺，搅拌1h，冰水浴下滴加13．2g（143mmol）（S）－环氧氯丙烷，缓慢升至室温，过夜，减压浓缩，加入18mL 37%盐酸和20mL水，42℃下反应4h，分出水层，减压浓缩至有固体出现，用甲苯于高真空下反复带水，用无水乙醇和石油醚于－20℃下析晶，抽滤，50℃下真空干燥，得白色晶体16．5g，收率76%，m．p．134～135℃（文献值［5］：125～136℃）。

1．2．4 N－（3－氯－2－羟基）乙酰胺（化合物Ⅴ）

在250mL三口瓶中加入14．6g（100mmol）化合物Ⅳ、50mL甲醇，－30℃下加入11．1g（110mmol）三乙胺，15min后再缓慢滴加25．6g（250mmol）乙酸酐，控制内温不低于－30℃，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌3h，减压浓缩，用甲苯和乙醇反复带水，用无水乙醚析出白色固体，抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状液体8．91g，收率68．8%。

1．2．5 （R／S）－N－（2，3－环氧丙基）乙酰胺（化合物Ⅶ）

在500mL三口瓶中加入9．1g（60mmol）化合物Ⅴ，用40mL新蒸的四氢呋喃溶解，冷却至－40℃，搅拌下缓慢滴加76mL溶有7．6g（72mmol）叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，缓慢升至0℃，抽滤，减压浓缩，用四氢呋喃洗涤沉淀，减压浓缩，残留物用柱层析分离（洗脱剂CH2Cl2∶CH3OH＝1∶25），得无色粘稠液体5．3g，收率76．2%。

1．2．6 利奈唑胺（化合物Ⅷ）的合成

将0．98g（3mmol）化合物Ⅲ溶于2mL新蒸四氢呋喃中，加入0．19g（6mmol）甲醇，室温、氮气保护下滴加0．48g（6mmol）1mol·L－1LiOt－Bu的四氢呋喃溶液，冰水浴、0 ℃下滴加2．5mL溶有0．41g（3．6 mmol）化合物Ⅶ的四氢呋喃溶液，室温搅拌20h。反应完毕，依次加入2mL饱和氯化铵溶液、15mL水、14mL饱和食盐水溶液、15mL CH2Cl2，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，用乙酸乙酯－石油醚析晶，得类白色固体0．59g，收率68%。

2 结果与讨论

2．1 利奈唑胺的表征

MS（m／z）：337．8［M ＋］；1HNMR（CDCl3，400 MHz），δ：7．43～6．94（m，3H），6．15（t，1H），4．80～4．74（m，1H），4．05（t，1H），3．80（t，4H），3．79（dd，1H），3．72 ～3．55（m，2H），3．02（t，4H），1．99（s，3H）。

2．2 反应条件的选择

文献［5］在合成化合物Ⅰ的过程中需要柱层析分离，本研究发现经下一步还原反应后用丙酮和水重结晶，完全可以除去该步的杂质。

硝基还原过程中，大部分文献采用Pd／C，氢气为还原体系，本研究采用Pd／C，以甲酸铵作供氢剂，通过正交实验确定硝基化合物∶甲酸铵＝1∶5（摩尔比）的最佳比例，取得了很好的效果并避免使用氢气带来的安全隐患。

文献［1］采用化合物Ⅲ和化合物Ⅵ合成利奈唑胺，反应过程为在叔丁醇锂的作用下，化合物Ⅵ先脱掉羟基上的乙酰基再脱掉LiCl得到化合物Ⅶ，化合物Ⅶ再与化合物Ⅲ反应得到目标产物利奈唑胺，实验中始终达不到原文献［6］收率，尝试直接将化合物Ⅳ单乙酰化并在－40℃下以叔丁醇钾为催化剂成环得到化合物Ⅶ，虽然比文献多了一步但是收率大幅提高，并且在下一步唑烷酮成环过程中将－78℃滴加丁基锂的苛刻条件改为冰水浴及氮气保护下滴加叔丁醇锂［7，8］。

优化后的工艺路线反应收率较高，操作大大简化，无需苛刻的反应条件，绿色环保。

3 结论

以3，4－二氟硝基苯和（S）－环氧氯丙烷为原料，分别合成两个中间体N－苄氧羰基－3－氟－4－吗啉基苯胺和（R／S）－N－（2，3－环氧丙基）乙酰胺，通过汇聚式合成得到利奈唑胺，总收率约29%。目标产物结构经1HNMR和质谱确证。

［1］Perrault W R，Pearlman A，Godrej D B，et al．The synthesis of N－aryl－5（S）－aminomethyl－2－oxazolidinone antibacterials and derivatives in one step from aryl carbamates［J］．Organic Process Research ＆ Development，2003，7（4）：533－546．

［3］张慧，杜鲲，桑志培，等．利奈唑胺的合成［J］．中国医药工业杂志，2011，42（4）：245－247．

［4］Brickner S J，Hutchinson D K，Barbachyn M R，et a1．Synthesis and antibacterial activity of U－100592and U－100766，two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug－resistant gram－positive bacterial infections［J］．J Med Chem，1996，39（3）：673－679．

［5］赵肖玉，马燕如，徐正．利奈唑胺合成工艺的改进［J］．华西药学杂志，2007，22（2）：179－181．

［7］Poulakou G，Giamarellou H．Investigational treatments for postoperative surgical site infections［J］．Expert Opin Investig Drugs，2007，16（2）：137－155．

［8］Jung Young Hoon，Kim Chang Min．A formal asymmetric synthesis of mugineic acid：An efficient synthetic route through chiral oxazolidinone［J］．Medicinal Chemistry，1999，22（6）：624－628．