5-氟尿嘧啶合成工艺研究

吕早生,赵金龙,黄吉林,胡 亚,张路平

(武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081)

5-氟尿嘧啶合成工艺研究

吕早生,赵金龙,黄吉林,胡 亚,张路平

(武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081)

以氟乙酸甲酯为原料,在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐(化合物Ⅱ),化合物Ⅱ与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(化合物Ⅴ),Ⅴ在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶。在n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、缩合温度为35℃、缩合时间为2 h、环合温度为40℃、环合时间为6 h以及水解温度为60℃的最佳反应条件下,目标化合物总收率为45.3%、纯度大于95%,其结构经IR、1HNMR确证。

5-氟尿嘧啶;合成;氟乙酸甲酯;2-甲氧基-5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶(5-FU,化合物Ⅰ)由Duschinsky等[1]于1957年首次制得,是一种重要的抗肿瘤药物,也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体[2,3]。目前,Ⅰ的合成方法可归纳为3种:直接氟化法、缩合环化法和其它方法。直接氟化法是以尿嘧啶、胞嘧啶、乳清酸等为原料,与惰性气体(N2、He2)稀释的氟气[4-6]或活泼性的含氟化合物(CF3OF、C19XeF6等)[7,8]反应生成相应的中间体,经简单后处理得到Ⅰ。此法工艺简单、收率较高,但因氟源价格较贵、毒性很大,在国内应用很少。缩合环化法主要以氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐(化合物Ⅱ)为原料或中间体,与脲类或其衍生物缩合成环,根据环合剂不同可能还需进一步处理,如水解、氧化等[9-11],其中化合物Ⅱ可由氟乙酸乙酯与甲酸乙酯(化合物Ⅲ)缩合而得。此法路线较长,收率较低,但原料相对价廉易得,反应条件简单温和,因而在国内得到普遍应用。近年来,氟乙酸乙酯有被氟乙酸甲酯(化合物Ⅳ)取代的趋势,因后者分子量更小,更符合绿色化学的要求。其它方法则从含氮杂环,特别是嘧啶环的衍生物出发[12,13],原料难得,不适合工业生产。

作者以自制的化合物Ⅳ为原料,在甲醇钠催化下与Ⅲ缩合得化合物Ⅱ,不经分离直接与O-甲基异脲硫酸盐环合得中间体2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(Ⅴ),然后在稀盐酸中水解为化合物Ⅰ。反应路线如下:

1 实验

氯乙酸甲酯、乙酰胺、无水甲醇、金属钠、甲苯、浓盐酸,分析纯;O-甲基异脲硫酸盐(99.5%);喷雾干燥氟化钾(SD-KF),使用前于150℃真空干燥3 h。

旋转蒸发仪;HP6890plus型气相色谱仪(SE 30 m×0.53 mm,FID);SGW X4型熔点测定仪;德国Bruker VERTEX70型FTIR红外光谱仪(KBr压片);瑞士Bruker AV400型核磁共振波谱仪;T6系列紫外分光光度计,北京普析通用仪器有限责任公司。

1.2 方法

1.2.1 氟乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

在250 m L二口圆底烧瓶内加入乙酰胺9.5 g (0.186 mol),加热熔融后,加入新干燥的氟化钾14 g (0.242 mol),于150℃搅拌0.5 h。加入氯乙酸甲酯16 m L,接装分馏柱,快速加热升温,控制分馏柱馏出口温度在110℃,收集95～110℃馏分;当馏出口温度下降至75℃时,再减压蒸馏。将所得馏出物合并后再分馏,收集102～108℃馏分即为氟乙酸甲酯,平均收率约45%,纯度大于90%。

1.2.2 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(Ⅴ)的合成

在50 m L三口烧瓶中加入无水甲醇10 m L,搅拌下加入0.9 g剪成细条状的金属钠,待钠屑消失后,减压蒸干甲醇,将所得甲醇钠捣碎成粉状,冰浴冷却。在氮气保护下,加入无水甲苯5 m L,滴加(温度不超过10℃)甲酸乙酯2.44 g(0.033 mol),再滴加(温度不超过10℃)氟乙酸甲酯1.30 g(90%,0.013 mol),约2 min滴毕,于20～25℃搅拌20 min,然后升温到35℃搅拌反应2 h,得乳白或微黄色稠厚物。

从上述反应生成的产物可以分析，加入CA后会大大提高水泥的固结力和固化物的密实度，从而提高污染物固化效果和固化物的强度。因此选择CA作为促凝增强剂。

将上述产物用冰浴冷却,加入无水甲醇22 m L和O-甲基异脲硫酸盐1.60 g(0.013 mol),升温至60℃搅拌反应6 h。反应毕,减压蒸干溶剂,加入45～50℃热水25 m L,搅拌溶解后(溶液p H值＞9)滤去少量不溶物,用浓盐酸调p H值至4～5,冷却至室温后,置于冰箱过夜结晶。过滤,滤饼用5 m L冷水洗涤2次,烘干,得淡黄色固体1.114 g,m.p.185～188℃(2-甲氧基-5-氟尿嘧啶,m.p.190～192℃[9]),收率59.5%。IR(KBr),ν,cm-1:3434,1633,1550,1363,1260,1154, 1031。

1.2.3 5-氟尿嘧啶(Ⅰ)的合成

在50 m L三口烧瓶中加入0.500 g化合物Ⅴ和12 m L盐酸(ω=20%),于60℃下搅拌反应5 h,经旋转蒸发仪浓缩至干,然后加入10 m L沸水溶解,冷却结晶,过滤,于105℃下烘干2.5 h,得淡黄色粉状物0.343 g,m.p.275～278℃(5-氟尿嘧啶,m.p.280～281℃[9]),收率76.1%,纯度大于95%。1HNMR (DMSO-d6,400 MHz),δ:11.52(s,1 H),10.74(s, 1H),7.76(d,J=6.4 Hz,1 H);IR(KBr),ν,cm-1: 3425,2826,1654,1248,1152。

2 结果与讨论

2.1 缩合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定氟乙酸甲酯的量为1.30 g(90%,0.013 mol)、n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、环合温度为35℃、环合时间为6 h,考察缩合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图1所示。

图1 缩合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响Fig.1 Effect of condensation time on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由图1可知,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的收率随着缩合时间的延长先上升后下降,在缩合时间为2 h时,收率最高。这是因为,缩合时间太短,缩合反应不完全;缩合时间过长,由于体系中的少量水分、氧气等引起的副反应会增多,反而影响收率。故选择最佳缩合时间为2 h。

2.2 O-甲基异脲硫酸盐用量对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)= 1.0∶3.0∶2.5、缩合时间为2 h,其它条件同2.1,考察n(O-甲基异脲硫酸盐)∶n(氟乙酸甲酯)对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图2所示。

图2 O-甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯摩尔比对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响Fig.2 Effect of molar ratio of O-methylisourea hemisulfate to methyl fluoroacetate on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由图2可知,当O-甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯的摩尔比小于1.0∶1.0时,收率很低;当摩尔比达到1.0∶1.0时,收率明显提高;继续增大摩尔比,收率提高不大。考虑到O-甲基异脲硫酸盐的价格较贵,故选择最佳O-甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯的摩尔比为1.0∶1.0。

2.3 环合温度对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定缩合时间为2 h,其它条件同2.1,考察环合温度对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图3所示。

图3 环合温度对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响Fig.3 Effect of cyclization temperature on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由图3可知,环合温度在40～55℃之间时,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率较高,其中环合温度为40℃时,收率最高;当环合温度超过55℃时,收率大幅下降。这是因为缩合产物在温度较高时不稳定,易分解。故选择最佳环合温度为40℃。

2.4 环合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定环合温度为40℃,其它条件同2.1,考察环合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图4所示。

图4 环合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响Fig.4 Effect of cyclization time on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由图4可知,环合时间在5～6 h时,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率随环合时间的延长而显著升高;当超过6 h后,随着环合时间的延长,收率逐渐降低。这是因为,环合时间太短,反应不完全;环合时间太长,副反应会增加。故选择最佳环合时间为6 h。

2.5 水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响

固定2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的量为0.500 g,盐酸浓度为20%、盐酸用量为12 m L、反应时间为4 h,考察水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图5所示。

图5 水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响Fig.5 Effect of hydrolysis temperature on yield of 5-fluorouracil

由图5可知,水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响较大。当水解温度低于60℃时,随着水解温度的升高,收率明显上升;水解温度超过60℃后,收率又急剧下降。故选择最佳水解温度为60℃。

3 结论

(1)氟乙酸甲酯经缩合、环合一锅反应得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶,在n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、缩合温度为35℃、缩合时间为2 h、环合温度为40℃、环合时间为6 h的最佳反应条件下,收率为59.5%。

(2)水解反应的最佳温度为60℃,5-氟尿嘧啶收率为76.1%,纯度大于95%,两步总收率为45.3%。

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Study on Synthetic Technique of 5-Fluorouracil

LÜZao-sheng,ZHAO Jin-long,HUANG Ji-lin,HU Ya,ZHANG Lu-ping
(College of Chemical Engineering and Technology,Wuhan University of Science and Technology,Wuhan 430081,China)

Condensing methyl fluoroacetate and ethyl formate in the presence of sodium methoxide with the formation of alkylformylfluoroacetate enolate,which was not separated and reacted immediately with O-methylisourea hemisulfate to form the intermediate of 2-methoxyl-5-fluorouracil,followed by hydrolysis in aqueous chloric acid to obtain 5-fluorouracil.The yield of 5-fluorouracil was 45.3%and its purity was above 95%under the optimum conditons as follows:molar ratio of methyl fluoroacetate to sodium methoxide to ethyl formate to O-methylisourea hemisulfate was 1.0∶3.0∶2.5∶1.0,condensation temperature was 35℃,condensation time was 2 h,cyclization temperature was 40℃,cyclization time was 6 h,and hydrolysis temperature was 60℃.The object product had been characterized by IR and1HNMR.

5-fluorouracil;synthesis;methyl fluoroacetate;2-methoxyl-5-fluorouracil

O 626

A

1672-5425(2013)01-0054-03

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.01.14

2012-10-23

吕早生(1961-),男,湖北武穴人,教授,博士生导师,研究方向:应用化学,E-mail:lzs1961@yahoo.com.cn。