不同水化疗法预防造影剂肾病的Meta分析

杨满，刘进，侯静，曹灵，樊均明

(泸州医学院附属医院肾病内科，四川泸州646000)

·循证医学·

不同水化疗法预防造影剂肾病的Meta分析

杨满，刘进，侯静，曹灵，樊均明

(泸州医学院附属医院肾病内科，四川泸州646000)

目的进一步Meta分析评估不同水化疗法对造影剂肾病(CIN)的预防作用。方法系统检索PUBMED、Ovid以及Cochrane图书馆的临床试验注册中心以及中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据库中关于不同水化疗法预防CIN的临床随机对照试验。运用Jadad评分标准对纳入文献进行方法学质量评价。以CIN发生的相对危险度作为效应尺度。采用RevMan 5.0和Stata 11.0软件进行Meta分析。结果共纳入10项RCT研究。根据Japad评分，各研究均为高质量研究。Meta分析结果显示，与生理盐水相比，碳酸氢钠可能有助于降低CIN的发生风险，但亚组分析结果不一致，提示研究结果欠稳定；与单纯生理盐水相比，碳酸氢钠联合生理盐水在降低CIN的发生风险方面没有明显优势。结论无论是碳酸氢钠还是碳酸氢钠联合生理盐水，目前尚无证据表明它们优于生理盐水对于CIN的预防。

碳酸氢钠；生理盐水；水化疗法；造影剂肾病；Meta分析

造影剂肾病(Contrast-induced nephropathy，CIN)是急性肾损伤的常见原因，是导致医源性急性肾损伤的主要原因之一。造影剂肾病的发生增加患者的死亡风险，延长住院时间，增加治疗费用。若患者本身存在肾脏基础疾病，造影剂肾病可能使原有肾脏疾病急剧恶化[1]。而目前随着接受造影检查和介入手术的患者逐渐增加，造影剂肾病的发生比例也有逐渐增加的趋势，增加患者的治疗难度和经济负担。因此，造影剂肾病逐渐引起更多临床医生的关注。

造影剂肾病的主要发生机制包括造影剂引起肾血管收缩导致肾髓质缺血、对肾小管的直接毒性作用以及诱导氧化应激引起肾脏固有细胞的损伤等[1]。大量的临床研究发现，有相当部分的造影剂肾病是可能得到预防的。在接受造影剂处理前后，水化疗法通过增加肾血流量，可能有助于改善肾血管收缩、减轻造影剂对肾小管的毒性和缓解氧化应激造成的细胞损伤，从而有利于预防造影剂肾病的发生[2]。

目前的水化疗法主要包括碳酸氢钠水化、生理盐水水化以及碳酸氢钠联合生理盐水水化三种不同的治疗方案。以前的相关研究报道和Meta分析对于不同的水化疗法预防造影剂肾病的研究结论不一致。部分研究结果提示碳酸氢钠优于生理盐水预防造影剂肾病；但也有研究报道两者对于预防造影剂肾病没有差异。相关Meta分析的分析结论也相互矛盾。因此，随着近期相关的临床随机对照研究的发表，有必要进行更新的Meta分析以进一步评估不同的水化疗法对于造影剂肾病的预防效果。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准研究设计：临床随机对照试验(RCT)，语种限中英文。研究对象：接受造影检查或介入手术的患者，年龄不限。干预措施：在造影检查或介入手术前后，接受碳酸氢钠水化、生理盐水水化或者碳酸氢钠联合生理盐水水化三种不同的治疗方案。排除标准：①在水化治疗的同时，接受口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)等可能对造影剂肾病造成影响的其他治疗措施。②水化治疗采用快速静脉推注，而没有2个以上的临床同质性研究。③无法获取文献全文，因而无法评价其研究质量。结局指标：造影剂肾病发生的相对危险度。

1.2 检索策略英文关键词包括“sodium chloride”OR“saline”、“bicarbonate”、“contrast-induced nephropathy”等，检索PUBMED、OVID以及Cochrane临床对照试验注册数据库。中文关键词包括“生理盐水”或“氯化钠”、“碳酸氢钠”、“造影剂肾病”等，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)以及万方数据库。检索时间均从建库截至2012年5月。

对PUBMED数据库的检索策略为：("Sodium Chloride"[Mesh Terms]OR"Sodium Chloride"OR "saline")AND("Carbonates"[Mesh Terms]OR"Bicarbonates"[Mesh Terms]OR"carbonate*"OR"Bicarbonate")AND("contrast induced nephropathy"OR"contrast-induced nephropathy"OR("contrast"AND(renal OR kidney OR tubular)AND(injury OR nephropathy) AND"randomized controlled trial"[Publication Type]

1.3 资料提取由两名评价员按照研究的纳入和排除标准分别独立选取试验并提取研究资料，如果不一致则通过讨论协商解决。经阅读全文后进行详细研究资料的提取，具体包括：样本的入选标准以及样本量、随机化和分组的具体方法、研究对象的基线资料、造影剂肾病的定义、使用造影剂的种类、水化疗法的具体方案、随访时间、造影剂肾病的发生病例数、病例失访情况以及失访原因。如原文中报道为造影剂肾病的发生率、比值比或相对危险度，则将其换算为造影剂肾病的发生病例数。

1.4 文献质量评价对于初检出的文献，采用改良后的Jadad评分量表进行文献质量评价[3]，具体包括几个方面：①随机序列的产生是否恰当；②随机过程是否隐藏；③是否采用盲法；④对退出或失访的报道，包括失访人数和原因。Jadad评分1～3分为低质量研究；4～7分为高质量研究，纳入最后的Meta分析。

1.5 资料分析以相对危险度(Relative risk，RR)作为效应尺度，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先利用卡方检验进行异质性检验(检验水准为α=0.05)。若各研究间无明显统计学异质性，则采用固定效应模型进行统计分析；若各研究间存在明显的统计学异质性但无明显临床异质性，则采用随机效应模型进行数据合并分析。

利用RevMan 5.0软件采用漏斗图法、利用Stata 11.0软件采用Begg秩相关法以及Egger回归法，判断纳入文献是否存在明显发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果初筛出91篇文献，剔除重复文献以及不符合纳入标准的文献后，最终纳入10项RCT研究[4-13]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本情况及文献质量评价纳入文献的基本情况及文献质量评价见表1。最终纳入10篇文献的研究设计均为临床随机对照试验。其中有6项研究使用了低渗性造影剂；4项研究使用了等渗性造影剂。8项研究(共计纳入1 417例患者)比较碳酸氢钠(SB)与生理盐水(NS)对造影剂肾病的预防效果；2项研究(共计纳入420例患者)比较碳酸氢钠联合生理盐水(SB+NS)与单纯生理盐水(NS)对造影剂肾病的预防效果。各研究的Japad评分为4～7分，提示均为高质量研究，可以纳入最后的Meta分析。

表1 纳入文献基本情况及文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效评价

2.3.1.1 SB versus NS的预防效果比较纳入最终分析的10项RCT研究中，其中8项研究比较了SB versus NS对造影剂肾病的预防效果，各试验间存在异质性(I2=57%，P=0.02)，采用随机效应模型的Meta分析结果发现，与生理盐水比较，碳酸氢钠可降低CIN的发生风险(RR 0.54，95%CI 0.33～0.88，P=0.01)。但由于各试验间存在一定程度的临床异质性，实际上不宜笼统的进行Meta分析，需要进一步做亚组分析以减少各试验间的临床异质性程度。

根据基线肾功能情况进一步做亚组分析。基线血肌酐水平＞1.2 mg/dl(共计3项研究，纳入424例患者)以及eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)(共计2项研究，纳入382例患者)的患者，各试验间存在一定程度的异质性，但无明显临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果发现，碳酸氢钠与生理盐水在预防CIN的发生风险方面差异无统计学意义(P＞0.05)，见图2。

图2 碳酸氢钠与生理盐水预防造影剂肾病的疗效

根据造影剂使用情况进一步做亚组分析。因各试验间存在一定程度的异质性，但无明显临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。对于使用等渗性造影剂(共计4项研究，纳入740例患者)的患者，碳酸氢钠与生理盐水在预防CIN的发生风险方面差异无统计学意义(P＞0.05)；对于使用低渗性造影剂(共计4项研究，纳入677例患者)的患者，与生理盐水比较，碳酸氢钠可能有助于预防CIN的发生但统计学差异不显著(RR 0.37，95%CI 0.14～0.98，P=0.05)，见图3。

2.3.1.2 SB＋NS versus NS的预防效果比较纳入最终分析的10项RCT研究中，其中2项研究比较了SB＋NS versus NS对造影剂肾病的预防效果。各试验间有异质性(I2=77%，P=0.04)，但无明显临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果发现，与单纯生理盐水比较，碳酸氢钠联合生理盐水在降低CIN的发生风险方面没有明显差别(RR 0.54，95%CI 0.09～3.32，P=0.51)，见图4。

2.3.2 发表偏倚分析对最终纳入的8项比较SB versus NS预防效果的RCT研究进行发表偏倚分析。漏斗图基本对称。进一步通过Begg秩相关法以及Egger回归法做定性分析。Begg秩相关法所得P＝0.386；Egger回归法所得P＝0.174，均为P＞0.05，提示无发表偏倚，见图5。

图3 亚组分析等渗性造影剂组与低渗造影剂性组碳酸氢钠与生理盐水预防造影剂肾病的疗效比较

图4 碳酸氢钠联合生理盐水与单纯生理盐水预防造影剂肾病的疗效比较

图5 Begg秩相关法以及Egger回归法分析发表偏倚

对最终纳入的2项比较SB＋NS versus NS预防效果的RCT研究进行发表偏倚分析。漏斗图基本对称，提示无发表偏倚，图略。

3 讨论

本次Meta分析共纳入10项RCT研究，包括1 837例患者。其中共计纳入1 417例患者的8项研究，比较碳酸氢钠与生理盐水对造影剂肾病的预防效果；共计纳入420例患者的2项研究，比较碳酸氢钠联合生理盐水与单纯生理盐水对造影剂肾病的预防效果。Meta分析结果提示，与生理盐水相比，碳酸氢钠可能有助于降低CIN的发生风险，但亚组分析结果不一致，提示研究结果欠稳定；与单纯生理盐水相比，碳酸氢钠联合生理盐水在降低CIN的发生风险方面没有明显优势，但研究的总体样本量偏小。

对于水化疗法预防造影剂肾病的效果评价，以前有过类似的Meta分析。Meier等[14]以及Brar等[15]均对碳酸氢钠(SB)水化疗法预防造影剂肾病的效果做过meta分析或系统评价。但两篇文章均将会议交流摘要纳入了最终分析。由于我们无法获取相关会议交流摘要的详细试验方案及试验数据，因而无法评价该试验研究质量的高低，因此在我们的本次研究中将会议交流摘要排除在了最后的meta分析之外。同时，Meier等[14]以及Brar等[15]均将水化治疗的同时口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)的RCT研究纳入了最终分析。由于有文献报道NAC对造影剂肾病没有预防效果，但也有文献报道NAC对造影剂肾病具有保护作用。因此，在水化治疗的同时口服NAC可能会对水化治疗的效果产生影响；二者之间可能产生协同或者拮抗效应，因而可能掩盖水化治疗的真实效应。因此，在我们的本次研究中将该类RCT研究排除在了最终的Meta分析之外。我们将会议交流摘要以及混杂有其他治疗措施的RCT研究均作为本次研究的排除标准，其目的是保证最后纳入的RCT研究均具有较高质量，从而保证最终分析结论的可靠性。Meta分析的宗旨即为提取高质量的文献进行荟萃分析。如果将低质量的临床试验研究也纳入最终分析，其荟萃分析的意义将会大打折扣。

与Meier等[14]以及Brar等[15]的研究相比，我们本次研究将碳酸氢钠联合生理盐水(SB+NS)水化治疗的RCT研究也纳入了最终分析，拓宽了本次Meta分析的内容[6，12]。同时，我们本次研究将近三年来最新的高质量RCT研究也纳入了最终分析，使得Meta分析的结论得以及时更新[6，9-10]。与Meier等[14]的分析结论一致，我们本次研究的汇总分析提示，碳酸氢钠可能优于生理盐水对CIN的预防效果。但由于各试验间存在一定程度的临床异质性，实际上不宜笼统的进行Meta分析，需要进一步做亚组分析以进一步明确碳酸氢钠水化治疗的真实效应。对于基线血肌酐水平＞1.2 mg/dl以及eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)的患者，碳酸氢钠与生理盐水在预防造影剂肾病的发生风险方面差异无统计学意义。并且，与Meier等[14]的亚组分析结论一致，我们发现碳酸氢钠对于使用等渗造影剂的患者，其预防效果与生理盐水相比没有明显优势。对于使用低渗造影剂的患者，Meta分析结果提示碳酸氢钠可能有助于预防造影剂肾病的发生但统计学差异不显著(P=0.05)，尚需进一步扩大样本量验证其效应。由于各试验间存在明显的临床异质性，Brar等[15]没有进行Meta分析而仅仅做了系统评价。根据3个大样本、临床同质性较好的RCT研究的试验结论，Brar等[15]认为没有证据表明碳酸氢钠优于生理盐水对造影剂肾病的预防效果；通过样本量的公式计算，要达到明显的统计学差异，研究的总体样本量至少需要9918例患者[15]。同时，Brar等[15]通过漏斗图法发现纳入分析的文献存在明显的发表偏倚。但我们本次研究纳入最终分析的文献，无论是漏斗图法还是Begg秩相关法以及Egger回归法，均提示不存在明显的发表偏倚。

但本次Meta分析也存在一定的局限性。首先，各试验中纳入研究的患者基本均为冠脉造影或者冠脉介入的患者，而接受其他造影检查或者治疗的患者很少被纳入研究，本次meta分析的结论是否能扩展到这部分人群中，有待进一步研究证实。其次，各试验对于造影剂肾病的定义不完全相同，造影剂肾病的发生时间从接受造影检查或者治疗后2～5 d不等，造成在统计造影剂肾病的发生率时存在一定程度的偏倚。最后，糖尿病患者尤其是存在肾功损害的糖尿病患者是造影剂肾病的高发人群。但大部分试验中对于纳入糖尿病患者的病例数及其造影剂肾病的发生情况未能单独统计，因而水化治疗对于这部分患者的预防效果尚不清楚。

总之，我们本次Meta分析的结果提示，无论是碳酸氢钠还是碳酸氢钠联合生理盐水，目前尚无证据表明它们优于生理盐水对于造影剂肾病的预防。但由于纳入研究存在临床异质性以及研究总体样本量偏小，因此尚需大样本、多中心、各试验之间临床同质性较好的更多临床随机对照实验进一步验证不同水化疗法对CIN的预防效果。

[1]Weisbord SD,Palevsky PM.Contrast-induced acute kidney injury: short-and long-term implications[J].Semin Nephrol,31:300-309.

[2]Pannu N,Wiebe N,Tonelli M.Prophylaxis strategies for contrast-induced nephropathy[J].JAMA,2006,295:2765-2779.

[3]Jadad AR,Moore RA,Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J].Control Clin Trials,1996,17:1-12.

[4]Ozcan EE,Guneri S,Akdeniz B,et al.Sodium bicarbonate,N-acetylcysteine,and saline for prevention of radiocontrast-induced nephropathy.A comparison of 3 regimens for protecting contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary procedures.A single-center prospective controlled trial[J].Am Heart J,2007,154:539-544.

[5]Pakfetrat M,Nikoo MH,Malekmakan L,et al.A comparison of sodium bicarbonate infusion versus normal saline infusion and its combination with oral acetazolamide for prevention of contrast-induced nephropathy:a randomized,double-blind trial[J].Int Urol Nephrol,2009,41:629-634.

[6]Motohiro M,Kamihata H,Tsujimoto S,et al.A new protocol using sodium bicarbonate for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography[J].Am J Cardiol, 107:1604-1608.

[7]Adolph E,Holdt-Lehmann B,Chatterjee T,et al.Renal Insufficiency Following Radiocontrast Exposure Trial(REINFORCE):a randomized comparison of sodium bicarbonate versus sodium chloride hydration for the prevention of contrast-induced nephropathy[J]. Coron Artery Dis,2008,19:413-419.

[8]Masuda M,Yamada T,Mine T,et al.Comparison of usefulness of sodium bicarbonate versus sodium chloride to prevent contrast-induced nephropathy in patients undergoing an emergent coronary procedure[J].Am J Cardiol,2007,100:781-786.

[9]Maioli M,Toso A,Leoncini M,et al.Effects of hydration in contrast-induced acute kidney injury after primary angioplasty:a randomized,controlled trial[J].Circ Cardiovasc Interv,4:456-462.

[10]Castini D,Lucreziotti S,Bosotti L,et al.Prevention of contrast-induced nephropathy:a single center randomized study[J].Clin Cardiol,33:63-68.

[11]Merten GJ,Burgess WP,Gray LV,et al.Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate:a randomized controlled trial[J].JAMA,2004,291:2328-2334.

[12]Vasheghani-Farahani A,Sadigh G,Kassaian SE,et al.Sodium bicarbonate plus isotonic saline versus saline for prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography:a randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis,2009,54:610-618. [13]Brar SS,Shen AY,Jorgensen MB,et al.Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography:a randomized trial[J].JAMA,300:1038-1046.

[14]Meier P,Ko DT,Tamura A,et al.Sodium bicarbonate-based hydration prevents contrast-induced nephropathy:a meta-analysis[J]. BMC Med,2009,7:23.

[15]Brar SS,Hiremath S,Dangas G,et al.Sodium bicarbonate for the prevention of contrast induced-acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis[J].Clin J Am Soc Nephrol,2009,4: 1584-1592.

Meta-analysis of different hydration regimes for the prevention of contrast-induced nephropathy.

YANG Man, LIU Jin,HOU Jing,CAO Ling,FAN Jun-ming.Department of Nephrology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of different hydration regimes for the prevention of contrast-induced nephropathy(CIN)through Meta-analysis.MethodsWe searched PubMed(1951 to June 2012),Ovid(1966 to June 2012)and the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL—The Cochrane Library issue 5, 2012),as well as Chinese literature database such as CNKI,VIP,Wanfang for randomized controlled trials(RCTs) comparing different hydration regimes for the prevention of CIN.The Jadad score was used to assess the methodological quality of these clinical trials.RevMan 5.0 and Stata 11.0 were used for meta-analysis.ResultsA total of 10 trials including 1,837 subjects were included.According to the Jadad score,all the trials were high-quality studies.When pooled,compared with normal saline(NS),sodium bicarbonate(SB)may decrease the rate of CIN.However,the results of subgroup analysis were discordant.Moreover,SB combined with NS had no advantage over NS for the prevention of CIN.ConclusionAccording to the current data,neither SB nor SB combined with NS had a significant advantage for the prevention of CIN.

Sodium bicarbonate;Normal saline;Hydration regime;Contrast-induced nephropathy;Meta-analysis

R692

A

1003—6350（2013）03—0446—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.03.0194

2012-08-14)

四川省科技厅科技支撑计划项目(编号：2007FGY012)

樊均明。E-mail：junmingfan@163.com