神经科学：基本原理、神经网络及其在医疗器械中的应用

张冠石

《中国医疗设备》杂志社研究中心，北京 100022

神经科学：基本原理、神经网络及其在医疗器械中的应用

张冠石

《中国医疗设备》杂志社研究中心，北京 100022

人类的神经系统是自然界中已知的结构最复杂、功能最强大的信号处理系统。借助这个强大的中枢处理系统，及其敏锐的接收器和精密的效应器，人类最终创造出了璀璨的文明和先进的科技。本文将从分子和细胞层面逐步剖析和展示人类神经系统的构造和功能，并介绍在现有条件下科研人员为研究人类神经系统采用的技术手段和获得的成果及这些成果在医疗器械行业中的应用。

膜电势；动态电位；神经介入；神经突触；神经网络；计算机模拟；仿神经网络算法

1 神经信号的分子机理

人体神经系统中，所有的信号都以电流和化学物质的形式存在并传导。其中，快速、准确的电信号在人体对外界环境的实时反应中非常重要。

神经元细胞浸泡在含有大量带电离子的组织液中，其内部也是带电离子的细胞液，这些带电离子通常包括钠离子、钾离子、氯离子及其他带负电的有机酸根离子（主要是氨基酸和蛋白质），其中钠离子和氯离子在细胞膜外浓度较高，而钾离子和有机酸根离子在细胞膜内含量较多。根据电化学原理，薄膜两侧的离子浓度会导致跨膜电势差，也就是跨膜电压。正常情况中，在大量跨膜离子通道和离子泵分子的疏导、调整下，神经元细胞膜两侧的各种离子浓度处在动态平衡中，因此神经元细胞膜的跨膜电势也是稳定不变的。

神经元细胞膜上的各种离子通道蛋白质分子在正常状态下按照离子通路开关状态可分为两类：静态离子通道和可控离子通道。前者在正常状态下保持畅通，不会或很少受到细胞膜电位变化的影响，因此它们的主要作用是形成离子出入神经元细胞的跨膜通道，以维持细胞膜两侧的离子浓度差和静息电位。第2种离子通道与前者不同之处在于，正常状态下该类离子通道处于关闭状态。在某些外界信号或刺激下，例如膜电位改变、与配体分子结合或者细胞膜受到物理刺激，这些通道分子的离子通路会打开从而改变跨膜离子浓度差和电势差。

绝大多数离子通道蛋白质具有一定的离子选择性。在神经元细胞膜上，存在钠离子、钾离子和氯离子的离子通道，只有有机酸根离子（蛋白质、氨基酸）不能自由通过细胞膜。由于存在跨膜离子通道，离子可在外界驱动下进行跨膜运输。对于某种特定离子，如钠离子，某一时刻其跨膜运输形成的电流可以用以下公式计算：

其中，INa是钠离子的跨膜电流，Vm是细胞膜的跨膜电势差，ENa是钠离子的跨膜离子势差，RNa是钠离子跨膜运输的电阻，GNa是钠离子跨膜运输的电导率，RNa和 GNa互为导数。

上述公式说明钠离子跨膜运动的动力有两个：一是跨膜电势差，由细胞膜两侧的离子共同决定；二是钠离子本身的浓度差导致的离子势。另外，钠离子跨膜运输的电导/电阻率是由单位面积细胞膜上所含的离子通道数量决定，离子通道越多，电导率越高而电阻越低。

目前对于神经元细胞的跨膜电流研究主要集中在解析离子通道蛋白上，包括离子通道蛋白的亚单位数目与种类、空间结构、调控方式及蛋白质组学。目前研究人员正热衷于使用X光晶体衍射和核磁共振的方式解析这些跨膜离子通道的精细结构，从而深入了解它们的功能基础和执行生物学功能时需要经历的结构改变。2003 年的诺贝尔化学奖被授予两位生物物理学家 ：Roderick MacKinon 及 Peter Agre，其中前者的主要贡献是研究钾离子通道蛋白，用 X晶体衍射方法揭示了该蛋白的精细结构，并且阐述了该通道蛋白对于钾离子高选择性的生物物理原因。经过科学家证实，神经元细胞膜上最常见的钾离子通道蛋白是由4条蛋白质单链聚集而成，形成一个四重折叠的对称复合物，其中心有一个亲水空腔专用于离子进出细胞膜。每个蛋白质单体在两端都会形成一个明显的孔洞结构，此结构的目的就是选择钾离子进入空腔。

正常情况下，水溶液中的钾离子以水合离子的形式存在，即钾离子外围包裹着水分子。在水合钾离子接近离子通道入口时，钾离子会受到带负电的氨基酸吸引，脱去水分子并进入离子通道空腔，进而到达通道的另一端，完成跨膜运输。

2 神经信号的产生、传导及神经介入的原理

2.1 动作电位

神经系统可以快速准确地将神经信号从一个位置传导到另一个位置，其中的关键因素在于神经元细胞可以将携带神经信号的冲动快速准确地沿轴突传送，并且在传送过程中神经信号的强度不发生变化。这一系列功能潜在的生物学机理便是动作电位。

对神经元细胞而言，细胞膜的静态电势会在外来电荷的影响下发生变化。正常的人体神经细胞膜静态电势是 55 mV，膜外电势较高。如果外来电荷降低膜外电势或提高膜内电势，跨膜电势差会改变，并激活细胞膜上的电势，激发离子通道，增加局部某种离子的跨膜电导率，从而利用跨膜离子势差来引导跨膜电流的形成。这些电势激发离子通道会在不同的电势差下被激发，并依次开关，最终结果是跨膜电势会在一轮改变后恢复到正常的静态电势。以上过程统称为一次动作电位的产生。

所有的神经信号均以动作电位的形式存在，并在神经细胞内部传导，而在神经系统反射弧的开始端，则存在一些异化的神经细胞组件，能够感受外界刺激并将其转化为动作电位。这些异化的神经细胞组件称为感受神经元的感受器。在人类皮下有数十种不同功能的感受器，负责收集外部的刺激信号，例如压力、温度变化、化学刺激等。在感受到外界刺激后，这些感受器部位细胞膜上的离子通道会改变开闭状态从而改变局部跨膜电势，并形成动作电位。

动作电位由感受器产生后将向神经元细胞体传导。在细胞体内，来自不同源头的神经信号被进一步处理后输出至下一个神经细胞或其他效应器细胞的细胞体。完成这一细胞间信号传递过程的结构叫做突触。一个标准的神经突触由3部分组成：突触前膜、突触后膜及两者之间的突触间隙。来自第1个神经元的神经冲动信号会激活突触前膜上的钙离子通道蛋白，引起突触间隙中的钙离子向第1个神经元内流动，从而引起神经递质（用于传导神经信号的化学物质，包括乙酰胆碱及其他种类的氨基酸）由第1个神经元向突触间隙中释放。神经递质释放到突触间隙后，会快速扩散至突触后膜，并与存在于突触后膜的受体蛋白结合，引起突触后膜上的离子通道开闭状态改变，从而在第2个神经元细胞中引发动作电位，完成神经信号的跨细胞传导。

2.2 神经介入——人工神经信号

根据上文提及的事实，人类神经系统使用的是上述生物电信号，从而使得通过外界的电学或化学刺激生成或改变动态电位，进而生成人工神经兴奋信号成为可能。

常用的神经介入装置，是通过金属或其他良导体将电流导入神经元细胞体或轴突细胞膜附近，用以改变局部的细胞膜电势差，从而形成动态电势。由于正常状态下人类神经细胞的跨膜电势差是 55 mV，外高内低，因此如果电极位于神经细胞膜外侧，则需要引入负电荷，而如果电极是直接探至细胞膜内侧，则需要带入正电。

以电极位于细胞膜外侧为例：在正常状态下，神经细胞膜的静态电势是外高内低的。当电极向细胞膜外侧输送负电荷时，细胞膜外侧的电势会降低，缩小跨膜电势差。当跨膜电势差缩小到一定程度时，会引发对电势敏感的跨膜离子通道蛋白状态的改变，从而产生动态电位。

为了确保神经介入操作发挥其应有的效果，同时不生成多余的金属离子污染周围组织，目前常用于神经介入过程的金属电极材质有如金、银、钛/二氧化钛等具有优良导电性和化学稳定性、并易于加工的材质，并且在除了电极裸露部位之外，其他部分外围均有柔软并生物相容性优良的绝缘密封层。

人为激活动态电位所使用的电信号通常为电压数十毫伏的双相方波信号，信号长度为毫秒级，重复频率为几十Hz。使用以上信号既可以保证电流刺激的有效性，又可以防止过大过频的电流灼伤神经和周围组织。

除去直接使用电流进行神经介入操作外，研究人员也在开发使用电解质离子来改变膜电位的手段。这种技术的优点在于，它是通过向细胞膜两侧引入一种或数种电解质离子来改变跨膜电势差，而被引入的电解质离子同时也可以作为治疗局部病症的药物。这种技术既实现了神经介入的效果，同时还可以完成药物的精确注入过程。

使用电解质离子进行神经介入的主要工具为管径在微米级别的玻璃管或硅质管。这些管材以及负责实现溶液精确注入的细胞级注射泵均由精密加工工艺完成。

2.3 神经系统的可塑性

目前针对于神经信号在细胞内和细胞间的传导，主要研究方向包括神经元细胞体对于多组神经信号的处理、神经细胞的可塑性以及该性质对神经系统的作用等。

人类神经系统的可塑性是短期和长期记忆的生物学机理。如上文所述，人类神经系统内部，神经元之间的信号传导主要由神经突触完成。在神经突触的3个主要功能性结构中，突触前膜负责释放神经递质，后膜上的对应受体蛋白与受体分子结合并引发一系列的生物化学反应以改变突触后膜的膜电位，从而引发新的神经电信号。虽然突触间隙中神经递质浓度的升高会影响突触后膜的膜电位，但是该电位的变化趋势却不是一定的，而大量突触的同趋势变化则将影响到整个神经系统对于某一类刺激的应答。

目前的研究证明，神经突触具有一定的可塑性。在一定的条件下，神经突触会进入过兴奋或被抑制的状态，这两种状态统称为突触的可塑性。有些突触可塑性的表现仅存在数秒或数十秒，这些现象称为短期可塑性（Shortterm Plasticity，STP）。 还 有 些 突 触 的 变 化 则 会 维 持 数 分钟、数小时甚至数月，这些则被称为长期抑制（Long-term Depression，LTD） 和 长 期 激 活（Long-term Potentiation, LTP）。神经突触生化性质的长期性变化被普遍认为是和学习、记忆等逻辑过程有关。

神经突触的短期可塑性主要与突触前膜对神经递质的释放有关[1-2]。通常状态下，突触前膜感受到轴突传导的神经信号，并从周围组织液中吸入钙离子，从而触发神经递质的转运和释放。其中，突触前膜从周围组织液中吸收钙离子被认为是该过程的关键步骤。研究表明，短时间内对神经突触进行高频率的刺激[3]，会导致突触间隙中的钙离子浓度降低，从而使得突触前膜释放神经递质的能力降低，从而降低神经信号的强度。另外，神经递质是事先以小囊泡的形式储存在突触前膜附近的。短时间内的高频刺激会迅速消耗大量的递质囊泡而使得神经递质陷入暂时的短缺状态，从而降低神经系统的兴奋程度。

突触后膜的膜内钙离子浓度是决定突触后膜神经递质 应 答 的 重 要 因 素 之 一[4-5]。 在 兴 奋 性 突 触（Excitatory Synapse）中，神经递质的主要组成是谷氨酸，在该类突触的后膜上分布有大量的谷氨酸受体蛋白。其中被认为与突触长期可塑性最相关的是 NMDA受体蛋白。NMDA受体蛋白是一种钙离子通道蛋白，正常情况下处于闭合状态，并且在蛋白的膜外部分有谷氨酸和甘氨酸的结合位点。只有在与上述两种小分子结合之后，钙离子通道才会打开，引起钙离子流，从而引发突触后膜电势差的改变。

长期抑制和长期激活的产生通常与NMDA 受体蛋白受到抑制有关[6-8]。当该受体蛋白上的结合位点与甘氨酸或谷氨酸的拮抗剂结合后，会导致该蛋白的正常功能无法维持，从而导致突触后膜对谷氨酸的敏感度降低，整个神经突触传导神经信号的能力降低。而如果NMDA 受体蛋白受到长期激活，则会持续向突触后膜内输送钙离子，从而改变静态膜电势，使得动态电位更容易被触发。

3 神经回路与神经网络

3.1 神经网络

如上文所述，神经系统的基本组成单位是神经元细胞与神经胶质细胞。其中负责将外界信息转化为神经信号并对该信号进行传递和处理的基本单位是神经元细胞。

通常情况下，神经系统需要将多个神经元细胞组合成神经回路，或者神经网络，来行使一整套从感应外界刺激到寻找对策再到执行行动的流程。

以最基本的反射弧——膝跳反射弧为例，它是一种最简单的反射类型。此反射弧仅包含两个神经元，其中一个是位于脊髓后根神经节内的感觉神经元，另一个是位于脊髓灰质前根内的运动神经元。在该反射弧中，感受器位于大腿股四头肌内。在股四头肌的肌腱被敲击时，肌肉会被动拉伸，此形变信号将被感受器捕捉并转化为动作电位传至脊髓后跟神经节内的感觉神经元中，经处理后进入脊髓灰质前根。此动作电位将通过一个神经突触传入脊髓灰质内的运动神经元中，并激活拉伸的股四头肌，使其进行收缩。股四头肌内的肌肉纤维便是这个反射弧的效应器。

在膝跳反射弧中，唯一的神经突触是激活性的，即突触前膜的动作电位会激发突触后膜产生动作电位。神经系统中还有另外一种神经突触是抑制性的，即突触前膜的活性会抑制后膜，使其无法产生动作电位。

神经元细胞通过突触与彼此相连，从而组成一个复杂的信号传导和处理网络。如上文所述，突触分为激活性和抑制性两种，而且突触对信号的传递强度也会受突触长期和短期可塑性的影响。因此，神经网络的功能不仅取决于其逻辑结构，也取决于每个突触可塑性的改变。人类庞大而复杂的神经网络组成了神经系统各种复杂功能的物质基础，而突触的可塑性则保证了人类能够根据外界环境调整自己的行为和思想倾向性，从而能够更好的适应周围环境。

3.2 计算机模拟神经网络

由于神经系统的构造过于复杂，神经元细胞和突触的数量都非常庞大，对于一个拥有多个活性可调突触结构的神经网络，它有多少个可调突触，该系统便有多少个独立的计算维度。对于具有上百甚至更多计算维度的计算系统来说，简单的观测和实验手段已经不能满足研究人员对于该系统各种细节知识的需求，因此利用计算机模拟手段去研究神经网络的性质和功能就成为了一种惯用的研究手段。不仅如此，科研人员还利用神经网络的某些性质来设计计算机程序的内部算法，用以提高计算效率。

用计算机程序模拟神经网络的努力最先开始于理解脊椎中的运动反射弧。与膝跳反射弧类似，这类神经网络通常的结构是感应器——感觉神经元——脊椎运动中枢神经网络——运动神经元——效应器。通过计算机语言编程，研究人员可以利用一段程序去重现各个神经元和神经突触的位置和功能，并在各个元素之间创立数据流，从而实现整个网络的构建[9]。

完成虚拟神经网络的构架之后，研究人员可以通过效应器给予该网络一个输入信号，然后观察并记录其输出。虚拟神经网络的输出信号将会与正常人类的反应进行比对，然后该网络的各项参数，尤其是突触的属性，会根据上述比较的结果进行调整，直到该虚拟网络可以完美模拟人体的反应为止。

除了模拟脊椎的反射弧之外，现在也有人将计算机模拟应用于很多其他的方面[10-13]，包括 ：理解人类中枢神经系统的各种逻辑功能，如认知、判断、逻辑等；通过调整各种神经元的属性参数来模拟神经系统疾病，尤其是老年痴呆症，来理解这些疾病的深层原因。

3.3 仿神经网络

随着研究人员对神经网络结构和功能的逐步解析，该信息处理系统的可塑性和多维性已经引起了广泛关注。在多种医疗器械产品中均有仿神经网络的信息处理系统。

仿神经网络算法的主要优点在于，研究人员只需要设计一个网络状的逻辑结构，并将网络节点的各项参数设为可自我调整，然后就可以给定特殊的条件让神经网络算法自我进化，不断的优化每个网络节点的参数设置以达到输出最优的目的。

目前，使用仿神经网络技术最成熟的医疗器械行业是医学影像学领域。医学影像对于患者病情的诊断和判断极为重要，而仅靠医生进行图像的分析处理显然并不能完全满足患者日益增长的需求。计算机辅助诊断（Computer Assisted Diagnosis，CAD）系统的出现正在逐渐改变这一状况。CAD 系统是一种典型的仿神经网络算法。使用该算法时，使用者需要准备大量已经确诊的病例图样，并使用这些图样和其对应的诊断结果来训练算法系统，使其逐渐掌握不同图像中同一种病灶的影像共同点，从而能够轻易判断未知结论图像中可能的病灶部位，以供医生参考。

另外一种涉及到仿神经网络算法的常用医疗器械是皮下植入式心脏起搏器。由于不同状态的心脏具有不同的跳动模式，尤其是异常状态下的心脏跳动方式更是与平常不同，因此一款智能型的心脏起搏器应当具有感应异常心跳并采取相应措施的能力。内置仿神经网络算法的心脏起搏器在植入到病人体内之前，将首先经过各种不同心跳模式数据的训练，从而具备判断病人身体状态的能力。这种起搏器将会持续捕捉病人的心电信号，并判断是否存在心律不齐、心跳过快/过缓等症状，以便及时采取措施。

除去以上几种用于信号处理的仿神经网络算法外，研究人员还利用该算法去模拟正常人类的脑部活动，并用于人机介面、人造假肢以及助听器等需要人工神经信号的医疗器械中。

4 结论

人类神经系统作为自然界中结构最复杂、功能最强大的信息处理系统，一直以其快速、准确的反应和强大的学习能力为人所知。对于该系统的理解主要存在于两个方面：微观层面和逻辑层面。微观层面的知识包括了神经信号的产生和传导、神经元对于神经信号的处理和传递；逻辑层面的知识包括了神经网络的构成和调节，以及各种微观结构在神经网络中的作用和角色。在未来的研究中，对于这两个方面的研究将继续成为完全了解人类神经系统的重要切入点，并且将这些知识应用于实际工作之中也将成为一个重要的课题。

[1] Robert S Zucker．Short-term synaptic plasticity[J]．Ann Rev Neurosci,1989,12:13-31．

[2] Robert S Zucker,Wade G Regehr．Short-term synaptic plasticity[J]．Ann Rev Neurosci,2002,64:355-405．

[3] Ghassan G,Courellis S,Marmarelis V,et al．An efficient methodfor studying short-term plasticity with random impulse train stimuli[J]．J Neurosci Methods,2002,121(2):111-127．

[4] Brain S Robinson,Yu GJ,Hendrickson PJ,et al．Implementation of activity-dependent synaptic plasticity rules for a largescale biologically realistic model of the hippocampus[A]．34th Annual International Conference of the IEEE EMBS[C]．San Diego,CA,2012:1366-1369．

[5] Phillip J Hendrickson,Yu GJ,Robinson BS,et al．Towards a largescale biologically realistic model of the hippocampus[A]．34th Annual International Conference of the IEEE EMBS[C]．San Diego,CA,2012:4595-4598．

[6] Renaud Greget,Fabien Pernot,Jean-Marie C,et al．Simulation of postsynaptic glutamate receptors reveals critical features of glutamatergic transmission[J]．PLOS ONE,2011,6(12):e28380．

[7] Song D,Xie X,Wang Z,et al．Differential effect of TEA on long-term synaptic modification in hippocampal CA1 and dentate gyrus in vitro[J]．Neurobiology of Learning and Memory,2001,76(3):375-387．

[8] MyungSook Kim,Ted Huang,Ted Abel,et al．Temporal syssitivity of protein kinase A activation in latephase long term potentiation[J]．PLOS Computational Biology,2010,6(2):e1000691．

[9] Kawato M,Furukawa K,Suzuki R,et al．A hierarchical neuralnetwork model for control and learning of voluntary movement[J]．Biol Cyhern,1987,57(3):169-185．

[10] Gail A Carpenter,Grossberg S,Markuzon N,et al．Fuzzy artmap:an neural network architecture for incremental supervised learning of analog multidimensional maps[J]．IEEE Trans Neural Networks,1991,3(5):698-713．

[11] David Horn,Nir Levy,Eytan Ruppin．Neuronal-based compensation:a computational study in Alzheimer’s disease[J]．Neural Computation,1996,8(6):1227-1243．

[12] Abigail Morrison,Carsten Mehring,Theo Geisel,et al．Advancing the boundaries of high-connectivity network simulation with distributed computing[J]．Neural Computati on,2005,17(8):1776-1801．

[13] T W Berger,Dong Song,Chan R,et al．The neurobiological basis of cognition: identification by multi-input, mltioutput nonlinear dynamic modeling[J]．IEEE Inst Elect Electron Eng,2010,98(3): 356-374．

Neurosciences: Fundamental and Neural Network and Application in the Field of Medical Devices

ZHANG Guan-shi
Research Center, Journal Press of China Medical Devices, Beijing 100022, China

Human nervous system is the most precisely designed and manufactured information processing system ever-known in the world. Using this central-processing system, as well as sensors and actuators, human beings are capable of obtaining such good civilization and technology as we have now. In this paper, the molecular and cellular mechanisms of human nervous systems are shown, together with techniques used and proceedings achieved in current research projects. These proceedings have been widely used in neural prosthesis, neural network simulation and analysis.

membrane potential; action potential; neural prosthesis; neural synapse; neural network; computer simulation; neural network algorithm

Q954.52；TP183

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2013.01.022

1674-1633(2013)01-0072-04

2012-11-15

作者邮箱：hmzgs707@126．com