金双歧治疗小儿急性腹泻的Meta分析

唐慧敏 黄少磊 张少恩 刘彦民

金双歧治疗小儿急性腹泻的Meta分析

唐慧敏 黄少磊 张少恩 刘彦民

目的系统评价金双歧治疗小儿急性腹泻的疗效。方法按照系统评价的要求全面检索中国期刊网全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、Scopus数据库，以RevMan 5.2和Stata11进行Meta分析。结果 共检索到157篇中文文献，符合纳入标准的中文文献 31篇，共计 3959例患者。金双歧治疗小儿急性腹泻有效率高于对照组（OR=5.15，95%CI：[3.48，7.60]），腹泻病程（MD=-1.24，95%CI：[-1.70，-0.77]）和住院时间（MD=-1.70，95%CI：[-2.51，-0.89]）短于对照组。结论金双歧治疗小儿急性腹泻安全，疗效好，且预防抗生素相关性腹泻上疗效显著。

金双歧；双歧杆菌乳杆菌三联活菌片；急性腹泻；抗生素相关性腹泻；轮状病毒；Meta分析

急性腹泻是指病程在2周内的腹泻，大多是由于细菌感染、病毒感染或抗生素滥用或使用不当引起的。国内外多项临床试验已证明益生菌在保护肠道菌群、恢复肠道微生态平衡方面发挥着积极的作用[1-2]。1992年微生态疗法就已写入《中国腹泻病诊断治疗方案》[3]。金双歧（通用名：双歧杆菌乳杆菌三联活菌片）自1996年上市以来广泛用于各种腹泻的治疗，但罕有对金双歧在小儿急性腹泻方面疗效的系统性评价，因此，本研究全面检索国内公开发表的文献并进行严格评价，对其治疗小儿急性腹泻的临床疗效进行荟萃分析，以期指导临床用药。

1 研究设计

1.1 文献检索检索已公开发表的有关金双歧治疗急性腹泻的临床研究文献。检索范围：CNKI数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、Scopus数据库。以关键词“金双歧、双歧杆菌、内蒙古双奇、腹泻、急性腹泻、轮状病毒肠炎、痢疾、抗生素相关性腹泻、秋季腹泻”等不同组合检索。检索时间为建库开始至2013年7月。

1.2 纳入标准①原始资料为已公开发表的文献；②随机对照试验或临床对照试验；③研究对象：婴幼儿且病征为急性腹泻、轮状病毒引起的腹泻、抗生素后腹泻、细菌性痢疾，但不包括肠易激综合征、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎；④试验组为金双歧单独用药，对照组为安慰剂或空白、抗生素、抗病毒药物、蒙脱石散、黄连素、胃蛋白酶合剂等其它治疗腹泻药物，但不包括其它益生菌药物；⑤疗效指标：有效率、腹泻病程、住院时间；⑥两组基线数据可比，诊断标准明确或有明确的入选标准。

1.3 排除标准原始资料为未公开发表的文献；原始文献未设对照组；非随机对照试验；重复发表的文献。

1.4 数据提取和文献质量评估使用 Microsoft Excel制作数据提取表。从文献中提取：①文献情况：作者、发表年份、研究设计；②方法学质量评价指标：随机、盲法、失访/退出描述情况、是否分配隐藏和基线可比性；③研究对象：诊断标准、样本量、人群、疗效判断；④干预措施：药物；⑤研究结果：有效率、腹泻病程、住院时间、腹泻发生率。

1.5 文献质量评价采用Jadad评分标准，主要考察随机、盲法、失访/退出，记分为0～5分，0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.6 统计分析Meta分析采用专用软件RevMan 5.2进行。根据临床异质性来源和特征，按不同病因、不同对照药物分析金双歧的疗效，同时考察金双歧对于抗生素相关性腹泻的预防作用。对有效率采用OR作为效应量，腹泻病程、住院时间采用MD作为效应量，腹泻发生率使用RR作为效应量合并分析。合并效应量检验的显著性水平（α）为 0.05。总体和各亚组估计值以点估计值和 95%置信区间（95%CI）表示。

统计学一致性采用卡方检验和 I2统计量判断是否有异质性，异质性检验显著性水平为0.1，若P＞0.1，则认为没有异质性，若P＜0.1，则认为研究间具有异质性；若I2＜25%则异质性较小，若25%＜I2＜50%则存在中度异质性，若 I2＞50%则认为研究具有实质性的异质性。当无异质性时用固定效应模型进行分析，反之则用随机效应模型。采用RevMan 5.2制作漏斗图，采用Stata11进行Egger test综合评价发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究共检出157篇文献，均为中文。根据纳入和排除标准，经过筛选，排除的文献类型有非随机化、基线不可比、联合用药、无诊断标准，最后，有31篇文献共计3959例患者符合进入研究，金双歧组2068例，对照组1891例。纳入文献的基本信息参见表1。

2.2 各研究的基本特征纳入的31篇文献中，涉及抗生素后引发的腹泻13篇，轮状病毒引起的腹泻7篇，细菌性腹泻1篇，其它未说明病因的急性腹泻10篇。对照药物除安慰剂和空白外还包括蒙脱石散、抗生素、抗病毒药物、黄连素、胃蛋白酶合剂等。疗效指标包括有效率、腹泻病程和住院时间，对抗生素相关性腹泻的预防，同时考察腹泻的发生率。

2.3 纳入研究的方法学评价纳入的31篇文献中，所有研究都是随机对照试验，其中1篇采用随机数字表，其余30篇文献仅仅提到使用随机分组而未描述具体的随机化方法。全部研究均未使用盲法，均未描述退出或失访的情况。按Jadad量表评分都为低质量的研究。所有文献都未报道是否实施分配隐藏。基线可比性方面，所有文献都报告了“两组具有可比性”或“无统计学意义”。

2.4 疗效评价

2.4.1 总体疗效

2.4.1.1 有效率纳入22篇研究，异质性检验结果：Chi2=37.32，P=0.02，I2=44%（图1），表明有异质性。采用随机效应模型，结果显示，总效应量 OR=5.15，95%CI：[3.48，7.60]，经 Mantel-Haenszel法检验，两组有效率差异具有统计学意义（P＜0.00001）。

2.4.1.2 腹泻病程纳入 7篇研究，异质性检验结果：Chi2=160.77，P＜0.00001，I2=96%（图2），表明有异质性，采用随机效应模型进行统计分析。结果显示，总效应量MD=-1.24，95%CI：[-1.70，-0.77]，经Inverse Variance法检验，两组腹泻病程的差异具有统计学意义（P＜0.00001）。

2.4.1.3 住院时间纳入 2篇研究，异质性检验结果：Chi2=3.11，P=0.08，I2=68%（图3），表明有异质性，采用随机效应模型进行统计分析。结果显示，总效应量 MD=-1.70，95%CI：[-2.51，-0.89]，经Inverse Variance法检验，两组住院时间的差异具有统计学意义（P＜0.0001）。

2.4.2 亚组分析分别对不同病因、不同对照药物的有效率进行亚组分析，结果见表 2。可见，金双歧组和对照组治疗抗生素相关性腹泻、轮状病毒腹泻、细菌性腹泻以及其它病因腹泻的有效率具有显著性差异。金双歧与蒙脱石散、抗生素、黄连素、胃蛋白酶合剂、抗病毒药物以及空白对照治疗小儿急性腹泻的有效率具有显著性差异。

2.4.3 金双歧对抗生素相关性腹泻的预防作用比较金双歧组和对照组对抗生素相关性腹泻的预防作用。纳入10篇文献，异质性检验结果：Chi2=7.10，P=0.63，I2=0%（图 4），表明无异质性，采用固定效应模型进行统计分析。总效应量 RR=0.39，95%CI：[0.32，0.48]，经M-H法检验，两组腹泻发生率的差异具有统计学意义（P＜0.00001）。

2.5 安全性纳入的31篇文献未见报道金双歧有关不良反应。

2.6 发表性偏倚和漏斗图金双歧治疗小儿急性腹泻有效率数据的漏斗图见图 5，图中散点基本对称，但左下角略有缺失。从表3看出，Egger's test中bias的P=0.720＞0.05，且bias的95%CI的可信区间为[-7.867835，6.489927]中包含0，因此可认为漏斗图是对称的，提示纳入有效率研究的文献可以进行Meta分析。

表1 纳入研究的基本信息表

图1 金双歧治疗急性腹泻有效率的Meta分析

图2 金双歧治疗急性腹泻腹泻病程的Meta分析

表2 亚组的Meta分析

图3 金双歧治疗急性腹泻住院时间的Meta分析

图4 金双歧预防抗生素相关性腹泻的腹泻发生率的Meta分析

图5 金双歧治疗急性腹泻有效率的漏斗图

图6 金双歧治疗急性腹泻腹泻病程的漏斗图

图7 金双歧治疗急性腹泻住院时间的漏斗图

表3 Egger's test

金双歧治疗小儿急性腹泻的腹泻病程漏斗图见图 6，图中散点基本对称且较集中，表明研究质量较高而发表偏倚较小。住院时间漏斗图见图 7，由于纳入的研究较少，存在偏倚。

3 讨论

通过纳入的31篇文献进行Meta分析的结果提示，金双歧治疗小儿急性腹泻有效率明显优于对照组，并显著缩短腹泻病程和住院时间；从不同病因来看，金双歧治疗抗生素相关性腹泻、轮状病毒腹泻、细菌性腹泻疗效显著优于对照组；从不同对照药物来看，金双歧疗效优于蒙脱石散、抗生素、抗病毒药物、黄连素和胃蛋白酶合剂；在长期抗生素用药下，金双歧能显著降低小儿腹泻发生率，有效预防小儿抗生素相关性腹泻。由于未检索到英文文献，纳入的都是中文文献，而且入选的研究仅提及采用随机分组、未使用盲法，因此未研究纳入的试验方法学质量普遍较低，存在实施偏倚和测量偏倚的可能。综上所述，从现有的临床证据来看，金双歧能有效治疗小儿急性腹泻，无不良反应，但还需要严格设计的、大样本的随机双盲对照试验来进一步验证和支持。

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Meta-analysis of Jinshuangqi for the Treatment of Acute Diarrhea in Children

Tang Huimin Huang Shaolei Zhang Shaoen Liu Yanmin

ObjectiveTo review the efficacy of Jinshuangqi for acute diarrhea in children.MethodsFor a systematic review,the following electronic databases were searched:CNIK,VIP,Wangfang,Scopus.Meta-analysis of included studies was analysed using software RevMan5.2 and Stata11.Results157 articles were identified initially.30 Chinese articles involving 3713 participants were included. The efficacy of Jinshuangqi was superior to controls (OR=5.15, 95% CI:[3.48,7.60]) and Jinshuangqi was associated with a reduction in diarrhea duration (MD=-1.24, 95% CI:[-1.70, -0.77]) and hospitalization duration(MD=-1.70,95%CI:[-2.51,-0.89]).ConclusionJinshuangqi is safe and has clear beneficial effects for acute diarrhea in children.Also,Jinshuangqi could prevention of antibiotic-associated diarrhea significantly.

Jinshuangqi; Live combined bifidobacterium and lactobacillus tablets; Acute diarrhea; Antibioticassociated diarrhea; Rotavirus; Meta-analysis

R725.7

A

1673-5846(2013)09-0009-06

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