紫杉醇联合替吉奥一线治疗晚期胃癌25例生存分析

王 婷，马 云

紫杉醇具有聚合和稳定细胞内微管的作用，可阻断细胞于细胞周期的G2与M期，使癌细胞复制受阻断而死亡。紫杉醇已在实体肿瘤中得到广泛应用，也有临床试验证实单用或联合顺铂或5－氟尿嘧啶(5－Fu)也有一定疗效[1－2]。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服制剂，包括替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西。与5－Fu相比，替吉奥具有能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性、明显减少药毒性、给药方便等优势，单药治疗晚期胃癌的反应率可达20% ～50%[3－4]。日本多个临床试验证实，替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌的反应率可达40% ～60%[5－6]。因此，本研究中应用紫杉醇联合替吉奥方案一线化疗晚期胃癌，观察其疗效、毒性、耐受性等。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选条件:年龄18～75岁;经病理学确诊的晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)，有可测量病灶(螺旋CT扫描不小于10 mm);ECOGPS评分为0～1分;预计生存期不少于3个月;主要器官功能正常，即血常规检查标准需符合血红蛋白(Hb)≥90 g/L(14 d内未输血)、中性粒细胞 (ANC)≥1.5 ×109/L、血小板 (PLT)≥80×109/L，生化检查需符合 BIL＜1.25倍正常值上限(ULN)、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶(ALT和AST)＜2.5×ULN，如有肝转移，则ALT和AST＜5×ULN，血清肌酐(Cr)≤1×ULN，内生肌酐清除率＞50 mL/min(Cockcroft－Gault公式);既往未接受过姑息放化疗;受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。患者曾接受过新辅助治疗的紫杉醇或替吉奥治疗间隔时间超过4周的仍可入选。合并有严重内科疾病、脑转移、其他肿瘤以及对紫杉醇或替吉奥类似药物过敏不得入选。

1.2 ECOG PS评分标准[7]

0分:活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异;1分:能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动;2分:能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，白天不少于一半时间可以起床活动;3分:生活仅能部分自理，白天一半以上时间卧床或坐轮椅;4分:卧床不起，生活不能自理;5分:死亡。

1.3 方法

采用3周治疗方案，紫杉醇(商品名福王，扬子江药业)，175 mg/m2，第1天静脉注射3 h;替吉奥(商品名维康达，山东新时代药业)依据体表面积(＜ 1.25 m2，40 mg;1.25 ～ 1.5 m2，50 mg;＞1.5 m2，60 mg)连服第 1 至 14 天，1 天 2 次，早晚口服。连续给药直至疾病进展，或毒性不可耐受，或患者拒绝治疗退出研究。紫杉醇预处理方案按说明书给予。允许应用止吐药物，如发生Ⅲ度或Ⅳ度粒细胞减少，允许应用粒细胞集落刺激因子(GCSF)。毒性评定参照NCI－CTC 3.0，如发生Ⅳ度血液学毒性，紫杉醇减量1/4，替吉奥降1个剂量等级。如发生神经毒性Ⅲ度，紫杉醇减量1/4。如发生其他非血液学毒性Ⅲ度紫杉醇减量1/4，替吉奥减量1个等级。允许减量2次，仍不能耐受则停止用药。每次用药前要求中性粒细胞＞1.5×109/L，血小板＞80×109/L，血红蛋白＞70 g/L。非血液学毒性恢复到Ⅰ级，神经毒性Ⅲ级以内，否则用药推迟2周，仍不能恢复者退出研究。

1.4 疗效评估及随访

入选之前进行筛选和评估，包括病史和体检、心电图、胸片、病灶增强CT、ECOG评分、血常规、肝功能、肾功能、电解质、肿瘤标志物(至少包括CEA、CA199)等。除胸片和增强CT外，每个周期前都行以上检查。每2个周期进行1次病灶评估，疗效评价参照RECIST 1.0[8]。所有入选病例均留下联系电话及通信地址。治疗结束后每2个月随访1次。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS 13.0软件包进行统计学处理。总生存时间(OS)定义为首次化疗至死亡或失访时间，疾病进展时间(PFS)定义为首次化疗至疾病进展时间(影像证据支持进展或临床症状进展)。计量资料以均数±标准差(X±s)表示，分类变量以计数和百分数表示。PFS和OS采用Kaplan－meier生存曲线评价。

2 结果

2.1 病例资料

本研究从2009年8月至2011年5月共纳入28例晚期胃癌患者，其中有3例无法获得评价资料，早期脱落，因此实际纳入分析共 25例。年龄35～75岁，平均(60.2±10.51)岁，中位年龄62岁;其中男17例(68.00%)，女8例(32.00%)。大部分病例具有良好的生活质量评分(ECOGPS评分，0或1分)。详见表1。

表1 病例资料(n=25)

2.2 疗效和生存

25例患者平均接受5(1～8)个周期的方案，最佳疗效评价见表2。患者随访时间为2～18个月，至随访结束，共8例死亡，3例失访，达到事件终点。本组患者中位OS为15.5个月(95%CI，14.0～16.9 个月)，1 年生存率为 76.00%，见图 1。中位 PFS 为 8个月(95%CI，5.7 ～10.2 个月)，见图 2。

表2 最佳疗效评价(n=25)

图1 紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胃癌总生存曲线(n=25)

图2 紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胃癌无进展生存曲线(n=25)

2.3 毒性

毒性反应见表3。25例患者总共接受125个周期的紫杉醇联合替吉奥一线化疗，均可评价毒性。最常见的血液学毒性为贫血，粒细胞减少和白细胞减少也较为常见，未见有不低于Ⅲ度的血小板减少;脱发非常多见，25例患者都有不同程度的脱发。

表3 患者的毒性反应分级[例(%)，n=25]

3 讨论

本研究中应用替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌一线治疗，取得良好的疗效，且毒性可控。既往有许多研究应用替吉奥联合其他药物如多西紫杉醇、顺铂，反应率可达40% ～70%，中位OS可达11～14个月[9－10]。Ⅲ期临床试验SPIRITS证实，替吉奥联合顺铂治疗晚期胃癌较单药替吉奥总生存期长[11]。因此，在日本顺铂联合替吉奥方案是胃癌治疗的标准一线方案。该联合方案虽然疗效较好，但Ⅲ～Ⅳ度胃肠道毒性反应明显升高。如在SPIRITS试验中，30%患者有Ⅲ～Ⅳ度胃肠道毒性反应[8]。西方晚期胃癌人群中，FLAGS临床试验显示，替吉奥联合顺铂方案并不比5－Fu联合顺铂方案优越，但毒性有明显优势[12]。其临床试验差异可能是由于两组的替吉奥剂量不同，也有可能是由于东西方胃癌人群不同造成。

单药紫杉醇治疗胃癌的反应率约为20%～24.3%，其抗肿瘤机制与5－Fu不同且无交叉耐药。Nukatsuka等[13]报道，在老鼠模型中发现替吉奥和紫杉醇具有协同机制。一项Ⅱ期临床试验显示，紫杉醇联合替吉奥治疗胃癌反应率可达48.3%，中位生存期为13.9个月[14]。有报道这两药联合方案治疗胃癌伴恶性腹腔积液的患者也取得了良好疗效[15－16]，紫杉醇联合替吉奥可能对该类患者有独特之处。在本组病例中，有5例患者合并有恶性腹腔积液，1例PR，4例PD，效果欠佳，具体原因有待进一步探明。

在本组病例中，紫杉醇联合替吉奥方案显示出良好的疗效，且胃肠道毒性反应轻，仅有不到10%的患者有Ⅲ/Ⅳ度恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，且观察到的血液学毒性不良反应也比其他联合方案低，如顺铂/替吉奥、多西紫杉醇/替吉奥、多西紫杉醇/顺铂/5－Fu等。本组病例有超过一半的患者接受奥沙利铂、伊立替康、希罗达等药物的二线治疗。这可能导致OS延长。

日本多个研究所采用的方案均为紫杉醇周疗方案[14－16]，本研究采用紫杉醇3周方案，周剂量强度基本相同，且总体疗效和毒性和既往研究相比具有可比性。但本研究的方案给药更方便。

总之，本研究结果提示，紫杉醇联合替吉奥方案在晚期胃癌中疗效佳，毒性相对较低。该组合可能会是未来晚期胃癌治疗的标准方案，值得进一步行大样本、多中心、随机对照研究。

[1]Kollmannsberger C，Quietzsch D，Haag C，et al.A phaseⅡstudy of paclitaxel weekly，24 － hour continuous infusion 5 － fl uorouracil，folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2000，83(4):458 － 462.

[2]Kim MK，Lee KH，Hyun MS，et al.A multi－ center，phase Ⅱclinical trial of Padexol(paclitaxel)and cisplatin for patients suffering with advanced gastric cancer[J].Cancer Res Treat，2005，37(6):349 － 353.

[3]Chollet P，Schoffski P，Weigang－Kohler K，et al.PhaseⅡtrial with S－1 in chemotherapy － naive patients with gastric cancer.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group(ECSG)[J] .Eur J Cancer，2003，39(9):1 264 － 1 270.

[4]Jeung HC，Rha SY，Kim HK，et al.Multiinstitutional phase Ⅱ study of S－1 monotherapy in advanced gastric cancer with pharmacokinetic and pharmacogenomic evaluations[J].Oncologist，2007，12(5):543 － 554.

[5]Fujitani K，Narahara H，Takiuchi H，et al.Phase Ⅰand pharmacokinetic study of S－1 combined with weekly paclitaxel in patients with advanced gastric cancer[J].Oncology，2005，69(5):414 － 420.

[6]Fujiwara Y，Fujita J，Kan K，et al.A phase Ⅰstudy of combination chemotherapy using TS－1 and weekly paclitaxel for advanced gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，2006，33(1):45 － 48.

[7]Oken MM，Creech RH，Tormey DC，et al.Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group[J].Am J Clin Oncol，1982(5):649－655.

[8]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada[J].J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205－216.

[9]Wagner AD，Unverzagt S，Grothe W，et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，17(3):CD004064.

[10]Power DG，Kelsen DP，Shah MA.Advanced gastric cancer－slow but steady progress[J].Cancer Treat Rev，2010，36(5):384 － 392.

[11]Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S－1 plus cisplatin versus S－1 alone for fi rst－line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITStrial):a phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol，2008，9(3):215 －221.

[12]Ajani JA，Rodriguez W，Bodoky G，et al.Multicenter phase Ⅲ comparison of cisplatin/S－1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study:the FLAGStrial[J].JClin Oncol，2010，20，28(9):1 547 － 1 553.

[13]Nukatsuka M，Fujioka A，Nakagawa F，et al.Antimetastaticand anticancer activity of S－1，a new oral dihydropyrimidine－dehydrogenase－inhibiting fluoropyrimidine，alone and in combination with paclitaxel in an orthotopically implanted human breast cancer model[J].Int J Oncol，2004，25(6):1 531 －1 536.

[14]Narahara H，Fujitani K，Takiuchi H，et al.PhaseⅡstudy of a combination of S－1 and paclitaxel in patients with unresectable or metastatic gastric cancer[J].Oncology，2008，74(1 － 2):37 － 41.

[15]Hara A，Tsunemi S，Yamamoto M，et al.Efficacy of S － 1 combined with weekly Paclitaxel for gastric cancer with cancerous ascites[J].Gan To Kagaku Ryoho，2007，34(11):1 815 －1 818.

[16]Ishigami H，Kitayama J，Kaisaki S，et al.Phase Ⅱstudy of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S－1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis[J].Ann Oncol，2010，21(1):67－70.