前列地尔注射液辅助治疗慢性乙型重度肝炎的疗效观察

邹敏 杨勇琼 徐辉 赵英杰

慢性重度肝炎是临床常见的重症疾病，晚期由于肝细胞大量坏死可发展至重型肝炎、肝功能衰竭甚至多脏器功能衰竭，治疗困难，病死率高[1-2]。现已公认肝脏微循环障碍在慢性肝炎中普遍存在，因此改善肝脏微循环障碍是治疗慢性肝炎的重要环节[3-4]。前列腺素E1(PGE1)是花生四烯酸的代谢产物，是人体细胞功能调节的重要化学物质，以往研究表明其具有改善肝脏微循环、保护肝细胞和免疫调节等作用[3-4]。本研究对2010年1月～2012年4月间120 例慢性乙型重度肝炎患者在综合治疗基础上分别采用凯时(前列地尔注射液)辅助治疗，或生理盐水进行空白对照，观察并比较两组病例的平均住院日、肝功能改善、治疗总有效率以及不良反应发生情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月～2012年4月三台县人民医院收治的慢性乙型重度肝炎患者120 例。男88 例，女32 例，年龄(37.8±11.2)岁(16～67 岁)。纳入标准：(1)参照2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案标准》[5]，慢性乙型重度肝炎诊断明确;(2)患者均有不同程度的乏力、纳差、腹胀、尿黄等临床表现。排除标准：(1)腹部彩超或CT检查提示肝外梗阻性黄疸者低血压、青光眼患者;(2)自身免疫性肝病、酒精性肝炎、药物性肝炎所致黄疸和肝内淤胆者;(3)严重心、脑、肺、肾、神经系统疾病者;(4)过敏体质者;(5)妊娠或可能妊娠的妇女及哺乳患者。

1.2 研究方法 参照2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案标准》推荐方法[5]，所有患者入院后均接受多烯磷脂酰胆碱、苦黄、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽等保肝、退黄、降酶、解毒，以及新鲜冰冻血浆和白蛋白支持治疗，但不予血浆置换治疗。在此基础上采用随机数字法将120 例慢性乙型重度肝炎患者分为两组：凯时组(n=60)将凯时(前列地尔注射液，北京泰德制药股份有限公司生产)20 μg加入生理盐水100 mL中静脉滴注，每日1 次，对照组仅给予生理盐水100 mL静脉滴注，每日1 次，疗程均为14 d。

1.3 观察指标及疗效评定 (1)比较两组病例的平均住院日;(2)观察并记录治疗前后主要症状及体征(乏力、纳差、腹胀、肝脏肿大等)改善情况，用药前以及用药后第14 d检测血清总胆红素(TBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)水平，并同时监测血、尿常规、肾功能(血清尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及腹部彩超。

比较两组治疗总有效率、肝功能改善情况：显效：疗程结束时，临床症状、体征基本消失或明显改善，肝功能指标恢复正常或接近正常。有效：临床症状有所好转，肝功能指标较治疗前明显好转50%以上。无效：未达上述指标，病情进行性加剧，甚至死亡。总有效率=(显效+有效)例数/总治疗例数×100%，观察并比较两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用统计软件SPSS 17.0 分析数据。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数表示，率的比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 共入选120 例慢性乙型重度肝炎患者，两组患者在年龄、性别、肝功能损害程度(血清总胆红素、丙氨酸转氨酶、血清白蛋白)等方面无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。见表1。

2.2 平均住院日 凯时组、对照组平均住院日分别为(15.9±5.2)、(23.5±6.6)d，凯时组住院天数明显短于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 肝功能改善情况 治疗前，两组病例肝功能各项指标TBil、ALT、ALB比较无显著差异(P>0.05)。治疗后，两组病例TBil、ALT水平均较治疗前有明显下降，ALB水平较治疗前有明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)，然而从肝功能指标改善程度上看，凯时组TBil、ALT下降程度、ALB上升程度明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者临床基线资料比较

表2 两组患者治疗前后肝功能指标改善程度比较

2.4 疗效比较 对两组病例疗效进行分析，凯时组显效43 例、有效16 例、无效1 例，对照组显效39 例、有效19 例、无效2 例。经检验，两组病例总有效率无统计学差异(98.33% vs.96.67%，P＞0.05)。见表3。

表3 两组病例疗效比较[n(%)]

2.5 不良反应 两组患者用药期间均未出现皮疹、发热、头痛、腹痛、注射部位疼痛、发红、静脉炎等不良反应。

3 讨论

前列腺素与血栓素A2平衡失调导致的肝脏微循环障碍在慢性肝炎中普遍存在，微循环障碍引起细胞缺血、缺氧、代谢障碍，进而引起的肝细胞不断破坏是病情迁延不愈的重要原因之一，因此改善肝脏微循环障碍是治疗慢性肝炎的重要环节[3-4]。前列腺素E1(PGE1)是花生四烯酸的代谢产物，是调节人体细胞功能的重要化学物质，以往研究表明PGE1作用于肝细胞膜及肝血管上的PGE1受体，通过多种机制改善肝脏微循环，治疗肝脏疾病：(1)PGE1有很强的扩张血管作用，特别是肝、肾等重要脏器的血管；(2)提高肝细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平，抑制磷酸脂酶A2活性，从而稳定肝细胞膜及溶酶体膜[6-8]；(3)PGE1还能抑制前凝血质(PCA)的活性，同时抑制血小板聚集，防止肝血窦内微血栓造成肝融合性坏死，防止肝衰竭及其导致的多器官功能衰竭[8]；(4)以自身分泌的方式促进肝细胞再生；此外，PGE1具有免疫调节作用，可以抑制单核巨噬细胞、炎症细胞的浸润及免疫复合物的形成，能抵抗细胞介导的细胞毒作用而防止肝细胞凋亡和坏死[9]。Sato等学者经肝动脉持续输注前列地尔0.01μg/（kg·min）7～10 d治疗3 例术后肝功能衰竭患者，结果证明用药后胆汁流量明显增加，血清胆红素持续下降到正常，该3 例均存活[10]。遗憾的是，国内学者曾应用中等至大剂量前列地尔治疗重型肝炎取得较好的疗效，但多数病人因不能耐受该药不良反应而中断治疗。

传统前列腺素E1(PGE1)为粉针剂，极易失活且作用时间短，用量大且副作用多，滴注速度稍快即可使局部胀痛、血管发红，部分病人不能耐受，致使其应用受限。凯时是以脂质微球为药物载体的PGE1静脉注射制剂，其特点为脂微球屏障保护PGE1，抑制其在肺内的失活，体内持续时间长，而且利用其特殊的亲和力使PGE1靶向聚集于炎症病灶及病变血管部位，从而大大减少PGE1的用量，且凯时的生化稳定性及药物体内滞留时间均高于传统PGE1制剂，故仅用原剂量的1/5～1/10 即可取得相同的疗效[3-4,6-11]。

本组资料表明，两组病例治疗后肝功能各项指标较治疗前均有明显改善，虽然治疗总有效率无显著差异，但治疗后凯时组ALT、TBil下降幅度，ALB上升程度均较对照组更明显，证明应用小剂量前列地尔辅助治疗慢性重度肝炎，同样具有保护肝细胞、抑制细胞炎症反应、促进黄疸消退的作用，能够进一步提高综合治疗的疗效。本研究结果还显示凯时组平均住院日为(15.9±5.2)d，明显短于对照组平均住院日(23.5±6.6)d，表明凯时不仅在改善肝功能指标方面优于对照组，在缩短住院日方面更为突出。

以往研究表明前列腺素对慢性重度肝炎有一定疗效，但由于其有较强的局部刺激、扩血管、收缩胃肠道平滑肌作用，可能会出现头痛、头晕、颜面潮红、心悸、腹痛等不适，但通过减慢滴速及对症处理，患者多数可以耐受，并不影响治疗。本研究中，治疗期间两组病例均未观察到皮疹、发热、头晕、头痛等不良反应，所有患者均表现出良好的耐受性，可能与凯时更易集中于炎症病变部位发挥作用以及其脂微球包裹使不良反应大大减少。因此小剂量凯时临床使用是较为安全的，提高了患者对药物的耐受性，对于患者顺利完成治疗有意义。

综上，凯时辅助治疗慢性重度肝炎肝功能指标恢复明显优于对照组，临床症状的改善情况亦较佳，故在慢性重度肝炎的综合内科治疗中，凯时是一种理想的辅助治疗药物。

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