中国四个项目地区耐多药肺结核患者筛查率、检出率与发现及时性的比较

吕承菲 孙强 王黎霞 陈明亭 李仁忠 阮云洲 赵津 陈诚 苏伟

耐多药肺结核(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是由至少对利福平和异烟肼同时耐药的结核分枝杆菌感染引起的疾病[1]。2008年全世界范围内估计有440 000例耐多药肺结核患者，但是WHO接到的病例报告只占其中的7%[2]。根据2008年全国结核病耐药基线调查结果估计，我国每年新发耐多药肺结核患者约为12万例[3]。耐多药肺结核在我国已经成为重大公共卫生问题，严重影响我国的结核病控制策略。

理想状态下，应该对所有肺结核患者进行耐药检测，以提高对耐多药肺结核的发现，减少获得性耐药的产生。WHO推荐在资源有限的情况下，使用快速诊断技术对耐多药肺结核高危人群进行耐药筛查，使耐多药肺结核患者尽快得到合理治疗[4]。

我国长期使用传统药敏方法对耐多药肺结核患者进行诊断，患者在等待药敏结果期间丢失、死亡的较多[5]，并且一直以来缺乏积极主动发现耐多药肺结核患者的机制。针对这种情况，中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心与比尔及梅琳达·盖茨基金会合作项目(简称“中盖项目”)，在全国4个市(区)开展了综合干预项目，该项目目的之一就是提高耐多药肺结核患者的发现。医院和疾病预防控制系统(简称“医防”)合作模式下，项目实施期间定点医院以及县级结核病防治(简称“结防”)机构发现的所有涂阳肺结核患者均送痰至定点医院采用基因芯片技术进行耐多药肺结核快速诊断。项目帮助定点医院改造实验室，并提供相关设备和培训，提高实验的诊断能力；同时项目为定点医院和结防机构工作人员提供一定程度的激励，提高工作人员的积极性。

本研究通过分析项目实施1年期间耐多药肺结核可疑者筛查、患者检出及患者发现的及时性，分析评价医防合作模式下耐多药肺结核患者的发现情况，为完善耐多药肺结核患者发现策略提供建议。

资料和方法

一、资料来源

本研究资料来源于“中国疾病预防控制中心与比尔及梅琳达·盖茨基金会结核病防治项目医院与疾控系统合作管理耐多药肺结核模式研究子项目中期评估”(简称“中盖项目”)现场调查研究。该项目根据各省(直辖市、自治区)耐多药肺结核基线调查数据，以及结核病控制工作水平、地理分布和社会经济情况等将江苏省连云港市、河南省开封市、重庆市永川区和内蒙古自治区呼和浩特市作为项目地区，分别在2011年1月1日、2011年3月1日、2011年4月1日和2011年5月9日开始实施，本项目耐多药肺结核的纳入期为1年。

二、研究对象

本研究中耐多药肺结核患者的发现是指在医防合作模式下，在涂阳肺结核患者群体中使用快速诊断技术发现耐多药肺结核患者的过程。

本研究的研究对象为项目实施1年期间耐多药肺结核可疑者。本项目中，耐多药肺结核可疑者为：当地定点医院及县级疾病预防控制系统(结防所)发现的痰涂片阳性的肺结核患者，包括新患者、复发、返回、初治失败、复治失败和其他(除上述5项以外的患者)6类。项目实施1年期间共筛查耐多药肺结核可疑者2365例(登记涂阳肺结核患者2816例)，开封市774例、连云港市761例、重庆市永川区700例、呼和浩特市581例；有完整发现信息者2307例，其中结防机构来源的耐多药肺结核可疑者1608例，定点医院来源的耐多药肺结核可疑者699例。在分析耐多药肺结核患者发现的及时性时只分析结防机构来源的患者。

三、资料收集与分析

由中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心提供项目实施1年期间耐多药肺结核可疑者送痰检和诊断的常规记录，调查组对数据进行逻辑校对并在Excel中保存整理，用SPSS 18.0软件进行统计学分析。耐多药肺结核可疑者筛查和患者检出主要使用“率”来描述。耐多药肺结核患者发现的及时性使用中位数描述，采用Kruskal-WallisH秩和检验，显著性水平定为α=0.05。

同时调查组在现场调查时对定点医院实验室人员、地市级结防机构负责人和县级结防机构负责人进行了关键人物访谈，访谈录音整理成Word文件，进行主题分析，将分析结果进行归纳总结。

四、指标定义

本研究将从耐多药肺结核可疑者筛查、检出和发现及时性等3个部分来分析耐多药肺结核患者的发现，各部分使用的指标如下。

(一) 涂阳肺结核患者筛查率

为项目实施1年期间接受快速耐药检测的涂阳肺结核患者占所有登记涂阳肺结核患者例数的比率。

(二) 耐多药肺结核患者检出率

为通过快速耐药检测诊断为耐多药肺结核的患者占所有接受快速耐药检测的涂阳肺结核患者例数的比率。本项目实施时经过中国疾病预防控制中心的专家讨论认可，本次耐多药肺结核患者包括单耐利福平的肺结核患者，因此，如无特殊说明，本研究中提到的耐多药肺结核患者也包括单耐利福平的肺结核患者。

(三) 耐多药肺结核患者发现的及时性

项目中将快速耐药检测筛查出的耐多药肺结核患者分为2个来源：结防机构和定点医院。定点医院来源的耐多药肺结核患者发现不涉及医防合作，因此本研究只评价结防机构来源的耐多药肺结核患者发现的及时性。

耐多药肺结核患者发现的及时性用发现时间间隔来衡量。结防机构来源患者发现时间间隔为痰涂片阳性结果报告日期至县级结防机构接收到快速诊断结果日期的间隔。结防机构来源的耐多药肺结核患者发现主要包括3个阶段：涂阳结果报告至痰标本运送至定点医院；定点医院接受痰标本至快速诊断结果报告；快速诊断结果报告至县级结防机构接到患者快速诊断结果的通知。因此，发现时间间隔可以分为以下几个时间段：(1)送痰时间间隔：为涂阳结果报告日期至定点医院接收痰标本日期的间隔。按照项目规定，痰标本应当于3 d内从县级结防机构运送至地市定点医院开展快速诊断；(2)快速诊断时间间隔：为定点医院接收痰标本的日期至快速诊断结果报告日期之间的间隔。这个时间间隔包括等待做快速诊断试验的时间和做快速诊断试验需要的时间；(3)结果反馈时间间隔：为实验室结果报告日期至县级结防机构接到患者快速诊断结果日期之间的间隔。项目规定：在实验室检查结果报告后24 h内，地市级定点医院以电话方式通过地市级结防机构通知县区级结防机构督促患者3 d 内到地市级定点医院住院。

结 果

一、涂阳肺结核患者筛查

按照项目要求，所有涂阳肺结核患者均应接受筛查。结果显示，项目实施1年期间，4个项目地区登记涂阳肺结核患者共2816例，接受快速耐药筛查的患者2365例，总体筛查率达到83.98%。开封市、连云港市和重庆市永川区三地筛查率相差不大，均在90%以上；呼和浩特市的筛查率明显低于其他地区，为52.50%(表 1)。

表1 4个项目地区涂阳肺结核患者筛查情况

二、耐多药肺结核患者检出情况

项目市(区)使用快速耐药诊断的手段共检出耐药肺结核患者243例，总体检出率为10.27%(243/2365)；其中连云港市的检出率最高，为11.91%(84/705)；呼和浩特市的检出率最低，为8.85%(27/305)。243例患者中，耐多药肺结核患者147例，检出率为6.22%(147/2365)；其中连云港市耐多药肺结核患者检出率最高，为7.52%(53/705)；呼和浩特市最低，为2.95%(9/305)(表 2)。

三、耐多药肺结核患者发现的及时性

结防机构来源的患者总体发现时间间隔的中位数为7 d(5～13 d)；其中开封市患者发现时间间隔的中位数最短，为6 d(4～8 d)；呼和浩特市患者发现时间间隔的中位数最长，为14 d(11～21 d)。总体送痰时间间隔的中位数为2 d(1～4 d)；其中送痰时间间隔的中位数最短的是开封市，为1 d(0～2 d)；其余三地送痰时间间隔的中位数均为2 d。总体快速诊断时间间隔的中位数为5 d(3～7 d)；其中快速诊断时间间隔的中位数最短的是连云港市，为4 d(3～9 d)；最长的是呼和浩特市，为6 d(3～9 d)。患者总体反馈时间间隔的中位数为0 d(0～0 d)；其中开封市、连云港市、重庆市永川区三地反馈时间的中位数均为0 d；呼和浩特市反馈时间的中位数最长，为5 d(2～9 d)(表3)。

表2 4个项目地区耐多药肺结核患者检出情况

表3 4个项目地区结防机构来源的耐多药肺结核患者发现的及时性

注4个项目地区发现及时性的中位数比较，发现时间间隔：H=275.19，P<0.001；送痰检时间间隔：H=104.92，P<0.001；快速诊断时间间隔：H=8.19，P=0.042；反馈时间间隔：H=580.32，P<0.001

讨 论

一、涂阳肺结核患者总体筛查率较高

项目实施1年期间，4个项目地区总体筛查率较高，达到83.98%，开封市、连云港市和重庆市永川区这3个地区的筛查率均在90%以上，呼和浩特市筛查率仅为52.50%，明显低于其他城市(区)。现场调查时，呼和浩特市定点医院负责人认为造成呼和浩特市筛查率低的一个原因是呼和浩特人口大量外流导致实际人口数低于登记人口数，实际涂阳肺结核患者数低于登记数，没有足够大的人群，筛查率较低。

“现在整村整村的没有人，外出打工的很多，流动人口都往外流了。没有大的人群，就发现不了那么多人了”(呼和浩特定点医院负责人)。

呼和浩特地广人稀，县级结防机构距离定点医院较远，项目报销的费用难以满足送痰的需求，有时候县级结防机构不愿意送痰到定点医院进行筛查，这也是呼和浩特市筛查率低的一个原因。

曾经接受过抗结核治疗的肺结核患者耐多药肺结核发病率明显高于未接受过抗结核治疗的肺结核患者，因此，对曾经接受过抗结核治疗的肺结核患者进行常规的耐药性检测是当前WHO优先推荐的[6]，也是结核病控制千年计划希望在2015年所有国家都能达到的目标[7]。WHO在最新的耐多药肺结核防治指南中推荐在条件允许的情况下，使用快速诊断技术对所有结核病患者进行耐药性检测；在资源有限时，可以对耐药结核病高危人群进行耐药性筛查[4]。

我国目前常规检测的人群是5类高危人群，而中盖项目是对所有的涂阳肺结核患者进行检测，总体上患者发现成本要高于范围较小的筛查，但是因为还没有文献分析过这种发现方式的“成本-效果”，笔者认为现在还没有证据证明使用这种发现方式的“成本-效果”低于其他发现方式。在项目的支持下，总体上的筛查率处于较高水平，这说明如果有资金和项目支持，这种发现方式在我国是可行的。项目停止后，患者发现这部分费用可以考虑由公共卫生服务经费支出。

二、耐多药肺结核患者检出率略低

项目实施1年期间，4个市(区)耐药肺结核患者总体检出率为10.27%。其中，耐多药肺结核患者检出率为6.22%。呼和浩特市耐多药肺结核检出率为2.95%，明显低于其他3个市(区)。耐多药肺结核患者的检出率与当地的耐多药肺结核患者的实际发病率有关，也与痰标本的质量以及实验室的诊断能力有关。痰标本采集人员和涂阳肺结核患者没有按照要求采痰，或者痰标本运送不及时，在运输过程中储藏温度过高、时间过长，都会影响痰标本的质量，从而影响耐多药肺结核的检出。

“送痰比较及时，但是质量比较差，很多都是清口水；痰质量差，最主要的原因是患者留取痰标本时，首诊机构缺乏与患者的交流”“另一个原因就是首诊机构采痰的过程也很重要，以后留取痰标本都不如第一次”(重庆市定点医院实验室)。

全球基金项目2006年10月至2010年3月间开展药敏试验5610例，耐多药肺结核检出率为29%，高于本项目的检出率[8]。该项目的筛查对象为4类涂阳肺结核患者，而本项目筛查了所有涂阳肺结核患者，筛查范围大于全球基金项目，相应的检出率也低。2007—2008年全国结核病耐药基线调查显示，我国涂阳肺结核患者耐多药率为8.32%[3]，略高于本项目的检出率。定点医院实验室人员对新技术的掌握能力，以及痰标本的质量都会影响耐多药肺结核患者的检出。

本项目使用快速诊断技术对所有涂阳肺结核患者进行筛查，耐多药肺结核患者的检出率处于比较合理的水平，这种发现策略是值得推广的。在具体的操作过程中，应该加强对采痰、送痰人员的培训，保证痰标本的质量，并且提高当地定点医院实验室能力，能更好地使用快速诊断技术发现耐多药肺结核患者。

三、耐多药肺结核患者发现较为及时

结防机构来源的患者发现时间间隔的中位数为7 d，呼和浩特市结防机构来源的患者发现时间间隔明显比其余3个项目城市(区)长。4个项目城市(区)送痰时间间隔和诊断时间间隔相差不大，呼和浩特市的反馈时间间隔明显长于其余3个城市(区)，说明在定点医院到县级结防机构的信息反馈过程出现问题。

耐多药肺结核患者的诊断时间会影响患者初始治疗方案的选择，缩短诊断时间可以使患者尽快得到合理治疗[6]。耐多药肺结核患者诊断延迟会导致临床治疗失败、患者死亡和疾病的进一步传播[9]。一般快速诊断技术会在开始诊断后2 d 内得到诊断结果，而传统的药敏试验得到诊断结果的时间在1～3个月内[6]。因传统药敏诊断时间较长，以往的项目中耐多药肺结核患者在等待诊断结果的过程中丢失或死亡的患者较多[5]，本项目采用快速诊断技术大大缩短了患者等待诊断结果的时间，笔者推测这样可以减少患者的丢失和死亡。

医防合作模式对提高普通肺结核患者的发现有显著效果[10]，本研究中使用的发现方式是一个主动发现耐多药肺结核患者的过程，缩短了发现时间，提高了耐多药肺结核患者的发现水平。但是这种发现方式的成本较高，在推广过程中需要当地政府财政和政策的大力支持。并且本项目只设立了4个项目城市(区)，对研究全国的情况有一定的局限性。尽管如此，在医防合作模式下，使用快速诊断技术对所有涂阳肺结核患者进行耐药性筛查，这一发现方式是值得在我国借鉴推广的。

[1] World Health Organization. Towards universal access to diagnosis and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis by 2015: WHO progress report 2011 (WHO/HTM/TB/2011.3). Geneva: World Health Organization, 2011.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis control: short update to 2009 report. Geneva: World Health Organization, 2009.

[3] 中华人民共和国卫生部. 全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年).北京：人民卫生出版社, 2009：30.

[4] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis——2011 update？(WHO/HTM/TB/2011.6). Geneva: World Health Organization, 2011.

[5] 弭凤玲, 王黎霞，李亮，等. 中国全球基金耐多药结核病项目阶段性实施结果分析. 中国防痨杂志, 2010，32(11): 700-704.

[6] World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis(WHO/HTM/TB.2009, 422). 4th ed. Geneva: World Health Organization, 2009.

[7] World Health Organization. The global plan to stop TB, 2006—2015(WHO/HTM/STB.2006.35). Geneva: World Health Organization, 2006.

[8] 徐彩红，李仁忠，赵津，等. 耐多药肺结核患者发现情况分析. 现代预防医学， 2011，38(17):3553-3555.

[9] Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet,2010, 375(9728):1830-1843.

[10] 黄飞，王黎霞，成诗明，等.医防合作对提高肺结核患者发现的影响.中国防痨杂志, 2010, 32(7):361-365.