肌苷片评价性抽验质量分析

赵 昕，刘一群，张 鹏，林 阳

肌苷片为2012年军队评价性抽验品种，我所按照《中国药典》2005年版二部［1］，2010年版二部［2］及《部颁标准》(生化药品第一分册)1998年版［3］对从全军范围内抽得的245批次肌苷片进行了全项检验。并对各项检验结果做了统计分析，对全军药材保障及药品使用单位的肌苷片的质量现状做出了客观评价，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 肌苷片基本信息 肌苷片，化学名称:9β-D-核糖次黄嘌呤。

制剂为白色片或糖衣片或薄膜衣片，为肝病辅助药类非处方药药品［4-5］。肌苷片能直接透过细胞膜进入体细胞，活化丙酮酸氧化酶类，提高辅酶A的活性;从而使处于低能缺氧状态下的细胞能继续顺利进行代谢，有助于骨髓白细胞和血小板的生成;尚可刺激体内门生抗体与提高肠道对铁的吸收［6-7］，并参与人体能量代谢与蛋白质的合成。用于治疗各种原因引起的白细胞减少、再生障碍性贫血［8］，并可预防并解除血吸虫病防治药物引起的对心肝的毒性反应及急慢性肝炎的辅助治疗。亦可用于中心性视网膜炎/视神经萎缩等眼科疾病的治疗。

1.2 药品规格与包装材料 肌苷片，规格为每片含肌苷0.2 g;塑料瓶包装，包装规格:100片/瓶。

1.3 药品生产企业与批准文号数 根据国家食品药品监督管理局(SFDA)数据库来源，目前全国共有243家肌苷片剂生产企业，505个生产批准文号(截止2012年10月)。本次抽样肌苷片涉及45家生产企业，约占生产企业总数的19%(图1)。

抽样覆盖14个省、直辖市的生产企业样品的抽样，占药品生产省份总数的60.9%(14/23)。其中辽宁、重庆4批次、江苏1批次、上海77批次、四川8批次、湖北30批次、广东46批次、陕西8批次、安徽13批次、山东37批次、山西7批次、吉林5批次、福建1批次和河南4批次。

1.4 抽样情况

1.4.1 被抽样单位性质 肌苷片样品涉及192家被抽样单位。其中包括124家医院(临床部)、61家门诊部、25家干休所、17家卫生队(医疗所)、11家疗养院、6家供应站和1家药材仓库。

本次抽样代表性较强，基本涵盖了本系统肌苷片的主要流通单位和使用单位。因此，对所抽肌苷片样品进行的全项检验和统计分析，其结果也应能较好地反映目前使用肌苷片的质量现状。

1.4.2 执行标准情况 按照国家食品药品监督管理局(SFDA)的通知要求，以2010年10月1日为时间界限，凡是在此之前生产的肌苷片均执行《中国药典》2005年版二部标准［1］(正文206页)，而在此之后生产的肌苷片则执行《中国药典》2010年版二部标准［2］(正文272页)。本次样品中2010年10月1日之前生产的38批次，执行《中国药典》2005年版二部，占抽样总批次的16%;2010年10月1日之后生产的205批次，执行《中国药典》2010年版二部，占抽样总批次的83%。按照药品说明书要求，执行《部颁标准》二部第六册(生化药品第一分册)的2批次，占抽样总批次的1%。

1.5 肌苷片药品标准比较 肌苷在国内使用较为普遍，属临床上常用药物。《部颁标准》(生化药品第一分册)1998年版、《中国药典》2005年版二部、《中国药典》2010年版二部均收载了肌苷原料药及其片剂的质量标准。见表1。

表1 三种标准规定比较

2 检验结果与分析

对45家药品生产企业的245批次肌苷片按《中国药典》2005年版二部(正文206页)、2010年版二部(正文272页)和《部颁标准》二部第六册(生化药品第一分册)1998年版进行了全项检验，结果均符合规定。对各项结果具体统计分析如下。

2.1 性状 肌苷片剂的“性状”项下，《中国药典》2005年版二部和2010年版二部规定相同。规定为“本品为白色或类白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色”。245批肌苷片的性状均符合规定。其中包含5批薄膜衣片和1批糖衣片。

2.2 鉴别 对比《中国药典》2005年版二部，2010年版二部肌苷片的“鉴别”项下的规定减少一项鉴别。高效液相法鉴别仍保留，即“在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰保留时间应与对照品溶液主峰保留时间一致”。本次评价性抽验245批肌苷片按此规定进行了检验，结果均符合规定。

2.3 检查 肌苷片“检查”项目主要有“重量差异”和“溶出度”。溶出度法为《中国药典》2010年版新增项目。

2.3.1 重量差异 对245批肌苷片的“重量差异”进行检查，结果均符合规定。177批次肌苷片素片崩解度测定结果有一批接近规定限度(见图1)。

图1 肌苷片素片崩解度测定结果

以各批次数据的相对标准偏差(RSD)为指标，进一步分析各生产企业肌苷片的生产水平。

统计分析发现，245批次肌苷片剂重量的RSD均数为1.3%;其中RSD在2%～4%的占8.2%;RSD在1%～2%的占77.6%;RSD小于1%的占14.1%。且同一药品生产企业不同批次肌苷片重量的RSD较为一致;不同药品生产企业肌苷片重量值的RSD分布范围较宽。说明虽然多数药品生产企业的肌苷片重量差异水平能达到要求且较为稳定，但不同药品生产企业间的肌苷片的生产工艺水平仍存在一定的差距。

2.3.2 溶出度 对符合《中国药典》2010年版二部的肌苷片溶出度进行了检查，结果均符合规定。进一步分析比较发现，不同生产厂家样品间的溶出度结果一致性有明显差异，显示各生产厂家肌苷片生产工艺稳定性有一定差异(见图2～图5)。

图2 A生产厂家溶出度测定结果

图3 B生产厂家溶出度测定结果

2.4 含量测定 经HPLC法测定，245批肌苷片样品的测定结果均符合规定。与溶出度检查结果类似，同一生产厂家不同批号样品含量结果多数趋于一致，显示同一生产厂家的生产工艺的重现性较好。但也有少数厂家不同批次间含量差别较大，工艺重现性不好(见图6、图7)。不同厂家生产的肌苷片含量测定结果差别较大，且有2批次含量处于标准规定限度边缘(见图8)，需要引起相关药品生产、经营和使用单位的注意，切实控制好药品生产工艺流程和药品运输、存储和保管等环节，以保证药品的质量。

图4 C生产厂家溶出度测定结果

图5 D生产厂家溶出度测定结果

图6 E生产厂家含量测定结果(n=13)

图7 F生产厂家含量测定结果(n=17)

图8 不同厂家245批次肌苷片含量测定结果分布图

《部颁标准》二部第六册(生化药品第一分册)1998年版、《中国药典》2005年版二部和《中国药典》2010年版二部均规定肌苷片中含肌苷为标示量的93.0%～107.0%。本文测定的肌苷片的含量均值为100.1%。约81.3%的肌苷片样品含量测定值主要分布在标示量的95.0%～105.0%范围内，低于标示量95.0%和高于标示量105.0%的肌苷片样品批次数占总样品批次数的19.4%，。

3 讨论

3.1 综合上述分析，肌苷片临床应用广泛，为常规保肝药物［9］。2012年肌苷片的评价性抽验情况总体情况较好，所有抽验样品均符合《部颁标准》二部第六册(生化药品第一分册)1998年版、《中国药典》2005年版二部和《中国药典》2010年版二部的规定，但质量评价结果仍暴露出目前肌苷片在质量方面存在的一些共性问题，如各药品生产企业间溶出度、崩解度等结果存在差异，提示片剂生产工艺水平仍存在一定差距等。检验中也发现，个别企业产品存在一定问题，如片剂的外观色泽不均匀、低限投料导致含量测定结果接近标准规定的低限等，应该通过处方优化来提高肌苷片的质量［10］。因此，本次评价性抽验在对肌苷片的质量现状作出客观评价的同时，也为今后肌苷片等相关药品制剂的监督管理提供了参考依据，对个别问题产品企业，应继续进行跟踪抽验，以加强督导作用。

图9 肌苷对照品的水溶液

3.2 现行肌苷片质量标准中尚存在一些需要改进、完善和提高的地方。肌苷生产一般采取2种方法，一种为化学合成法，一种为微生物发酵法，现多用微生物发酵法，过程主要包括发酵和分离提纯、精制几个步骤［11］，工艺比较复杂，易造成杂质残留。且肌苷在酸、碱及加热条件下都可以分解产生次黄嘌呤。我们在实验中发现，不含酸、碱的肌苷对照品的水溶液也会发生分解。且随时间增加，溶液中肌苷的分解量增加(见图9)。肌苷制剂包括片剂、口服溶液剂、胶囊剂及注射剂等，《部颁标准》二部第六册(生化药品第一分册)1998年版、《中国药典》2005年版二部中均未对所收载的肌苷制剂进行有关物质检查;《中国药典》2010年版二部只对以上4种剂型中的肌苷注射液进行了分解产物的有关物质检查。由于上述肌苷的不稳定性，建议第一，在现有的肌苷片说明书【贮藏】项下规定“密封”的基础上，增加“干燥处保存”;第二，跟踪、监督生产企业原料与生产工艺的各环节，使其注意避免潮湿环境，以免肌苷分解;第三，在肌苷片质量标准中增加有关物质检查，使肌苷片的质控方法更加可靠、全面、稳定。无论从监管、生产、采购供应、药品使用还是从药物分析的角度，我们都希望上述肌苷片质量评价信息能引起各相关环节单位的高度关注，以确保广大官兵和人民群众的用药安全、有效。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［S］.北京:化学工业出版社，2005:206.

［2］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［S］.北京:化学工业出版社，2010:272.

［3］ 国家卫生部.中华人民共和国卫生部药品标准［S］.二部，第六册(生化药品第一册).北京:化学工业出版社，1998，14.

［4］ 张超.HPLC法测定肌苷片中肌苷的含量［J］.黑龙江医药，2011，24(1):3-4.

［5］ 史文红.肌苷片的处方优化［J］.中国美容医学，2011，20(2):537-538.

［6］ 刘福强，孙景海，王艳萍，等.医师案头用药参考［M］.北京:中国中医药出版社，2012:714.

［7］ 张明丽，方瑜洁.易善复治疗非酒精性脂肪肝疗效观察［J］.长春中医药大学学报，2009，25(6):919.

［8］ 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.第17版.北京:人民卫生出版社，2011:557.

［9］ 刘树兴，张玉国.肌苷片联合降酶灵胶囊预防抗痨药物性肝损伤的效果分析［J］.辽宁医学院学报，2011，32(2):157.

［10］ 史文红，李晖.肌苷片的处方优化［J］.中国美容医学，2011(2):603.

［11］ 董明，邵琼芳.肌苷分离技术进展［J］.江西师范大学学报(自然科学版)，1997，21(1):35.