胎盘蛋白13对子痫前期预测的价值

杨前红 任俊琴 张颖新 张世芬

【摘要】子痫前期是导致孕产妇及围生儿病死率和患病率升高的主要原因之一，其病因目前仍未完全阐明，近年来研究发现，胎盘蛋白13的异常表达与子痫前期的发生、发展密切相关，本文就PP13的生物机能及临床应用做一简要综述.

【关键词】胎盘蛋白13；子痫前期；早期筛查

【中图分类号】R714.245【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）07-187-02

子痫前期（preeclampsia，PE）是指妊娠第20孕周以后，以高血压、蛋白尿为主要特征，可伴全身多器官功能损害或功能衰竭，严重威胁母婴健康，导致孕产妇和围生儿死亡的重要原因之一。PE的病因至今尚未完全阐明，近几年随着对PE相关的血清标志物的生物机能的深入了解发现，胎盘蛋白13表达异常可致胎盘绒毛间隙的血氧张力下降，增加胎盘组织缺氧和氧化应激，从而导致胎盘植入障碍，最后发展为子痫前期。

1胎盘蛋白13生物学活性

胎盘蛋白13（placental protein 13， PPl3 ）最初由Bohn等[1]首次从人类胎盘中分出，是迄今为止发现的56种胎盘蛋白质家族成员之一。PP13属于半凝乳素家族成员，因与糖基具有高亲和力又称为半乳凝素13。1999年Than NG等[2]通过DNA序列分析发现人类PP13编码基因位于染色体19q13.1，PPl3是由两个分子质量相同16ku的亚基组成蛋白二聚体，两亚基之间通过二硫键结合，与B-半乳糖结合蛋白家族具有高度同源性。PPl3与白蛋白的电泳迁移率相同，其等电点在4.7-4.8之间.沉降系数为3.1S。通过P磁共振频谱法分析证实，PPl3具有内源性溶血性磷脂酶活性对胎盘的植入和正常妊娠的维持发挥保护作用，同时PPl3可有力地凝集红细胞，还原因子能降低其糖结合活性和血细胞凝集作用[3]。PP13由合体滋养层细胞产生，正常妊娠妇女血清PP13的浓度在孕早期、中期、晚期分别为0.166pg/L、中期0.202pg/L、晚期0.382 pg/L，孕36周左右达高峰直至分娩期缓慢下降，通常产后8-12周消失[4]。 PP13主要特异性表达在母胎界面的合体滋养层细胞刷状膜缘和胞质内，经绒毛间隙进入母体循环 [5]，位于母胎界面的PPl3具有有调节细胞与细胞、细胞与基质黏附的功能，因此推测PPl3可能在胎盘植入过程中发挥重要作用。Burger等[6]发现，PPl3与微绒毛膜表面钙依赖性膜磷脂结合蛋白，二者结合后通过非经典途径以胞吐形式将聚集在膜内和胞质内的PPl3分泌到细胞表面或者合胞体滋养细胞的顶膜，PPl3经由膜上钙诱导的催化效应，促进钙内流，使滋养细胞去极化，随后滋养细胞膜释放亚油酸和花生四烯酸，促使前列环素和血栓素浓度升高，影响胎盘的植入和血管重构，最终导致血管收缩因子/血管舒张因子的比例失调而引起子痫前期的发生。

2PP13与子痫前期

目前国外学者多将子痫前期的发病归纳为胎盘形成不良和胎盘氧化应激。后者释放一系列胎盘因子引起血管内皮细胞受损和系统性炎症反应，最终导致子痫前期的发生。研究证实，母胎界面的PPl3表达正常可诱导活性T细胞凋亡，使母胎界面产生免疫耐受利于妊娠的维持。当切除PPl3的CRD结构（含有单一的糖识别结构域CRD），PPl3表达异常促使免疫耐受发生改变，影响滋养层到螺旋动脉的迁移而使胎盘浅着床从而导致子痫前期的发生[6]。正常妊娠时血清中PP13随孕周逐渐增加且明显高于羊水中的含量，而PE患者PPl3的浓度低于正常妊娠水平，然而羊水中所含的PP13几乎为母体血清的两倍。Renate Nicolaides等[7]发现相对于具有子痫前期高危因素的孕妇，其早期妊娠血清中PP13的含量要低于正常对照组.LGALS13基因是从PE患者基因组筛选出的变异DNA，PE患者主要在外显子3发生移码基因突变，目前单克隆抗-PP13抗体虽不能识别较短的同种型PP13，但已证实在外显子3周围有四个固有的单核苷酸内含子和一个多形性启动子 （ 98A/C）.相比正常妊娠，PE患者在变异的等位基因具有高几率遗传纯合度[8]。Huppertz B[9]等研究发现妊娠早期的孕妇血清中胎盘蛋白13编码的mRNA减少将会增加子痫前期的发作风险。Shimizu H等[10]也证实在整个妊娠过程中，PE组孕妇PP13mRNA的表达始终低于正常对照组。Gizurarson S[11]等通过体外实验，将人类PP13静脉注射至受孕及未孕的老鼠体内，检测子宫及肠系膜动脉对胎盘的血液供给，发现人类PP13对于老鼠的心血管系统起到非常重要的作用，可引起血管舒张从而降低血压，利于血管再生有效提高母体子宫胎盘动脉的血供。发现在怀孕的老鼠体内PP13促使胎盘和子宫内膜之间的细胞外基质相结合，影响胎盘的植入和血管重构，由于PP13具有内源性溶血磷脂酶的活性，可引起血管舒张从而降低血压，有效提高母体子宫动脉的重建。Grimpel[12]等发现PE组孕妇血清PP13水平在早孕期较正常对照组下降，当出现PE的临床症状时，PP13的水平反而高于对照组，。提示PP13可作为早发型PE的预测指标。故临床可通过分析孕妇体内血清P13mRNA的表达分析胎盘的病理变化从而有效预测PE的发生[13]。在体内，体外以及计算生物学中，我们通过胎盘组织微阵列PP13免疫荧光，流失细胞术分析结合PP13的红细胞，以及PP13血细胞H抗原复合物建模分别研究PP13与ABO血型抗原以及红细胞的结合。AB血型的女性怀孕前3个月血清中PP13的水平最低，但是B型血的女性在整个怀孕过程中血清PP13的一直维持很高的水平。据报道，PP13与AB血型的红细胞结合能力最强，而与B型血红细胞结合能力最弱。对母亲和胎儿红细胞PP13染色结果说明了这一点，并且一个似乎可靠的PP13与血型H抗原结合的模型也被建立。根据调整母亲ABO血型调整PP13的MOM值可以改善利用孕早期母亲血清PP13MOM值预测先兆子痫和子痫前期的精确性.Kuc.S等[14]对最终发展为子痫前期的高危女性研究发现，患者妊娠早期血清PPl3水平显著低于正常妊娠组，切割值为O.53 mol/L时，对于早发型PE的检出率为83%，假阳性率为10%，预测晚发型PE的检出率为50%。而多种生物因子联合预测PE的检出率为38% - 100%。Romero等[15] 用酶联免疫吸附测定妊娠8-13周血样，早发型PE及晚发型子痫前期患者血清PPl3浓度明显低于正常对照组，以0.39 mol/L为切割值，预测早发型PE的敏感度为100%，37周后PE敏感度为85%，提示PPl3可作为早发型子痫前期的预测指标，而对于37周以后的子痫前期的预测无意义。目前国外学者多主张，对可能发展为子痫前期的高危人群，联合监测血清PPl3浓度与妊娠早期多普勒超声检测子宫动脉搏动指数和阻力指数可作为早期PE预测的有效指标，在低风险早期妊娠组，通过联合监测PP13血清浓度和子宫动脉多普勒超声其敏感性为60%-80%， 特异性> 80%. 在高风险人群组对于妊娠早期PE的预测敏感性及特异性均为90%[16]。

3展望

据统计，全球每年约有850万子痫前期患者，由于缺乏有效的预测及诊断方法，实际患病人数可能比这个数字还要多。目前临床上可用于检测妊娠早期子痫前期的生物学因子主要为PAPP-A和PP13，然而PAPP-A并不是子痫前期特异性生物因子[17]，PP13检测方法简单，经济成本低，故有望成为预防和降低孕产妇和围产儿的死亡率常规筛查。

参考文献

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