转化生长因子与子宫内膜异位症相关性

董静 张娜 崔娜 李亚 刘莉

1 TGF- β与子宫内膜异位症的系关

TGF-β （transforming growth factor beta，转化生长因子β）是一种多功能的多肤类细胞因子，几乎体内的所有细胞都能产生TGF-#并存在其受体。TGF-β可刺激细胞外基质的分泌与沉积，在诱导细胞凋亡、胚胎形成、骨的形成、血管生成、调控细胞周期、细胞迁移、调节血细胞生成及免疫应答等方面起着重要的调节作用，而且广泛参与多种病尤其是器官纤维化的发生和发展。

1.1 TGF-β基因的结构和功能

1.1.1 转化生长因子一β（TGF- β）是一组蛋白超家族，这一家族除包括TGF-β原型外，还有骨形成蛋白（RMPs）、生长分化因子（GDFS） ，活化素、抑制素、缪勒氏管抑制物质（MIS）等。作为参与体内生理生化、信号转导与调控的重要因子，TGF-β在调控胚胎的发育、细胞的分化与增殖、发育模式及形发生、病理发生等方面起着重要的作用[1]。

1.1.2 TGF- β的生物学功能

TGF- β在细胞外基质（extraeellular matrix， ECM）平衡过程中的效应TGF- β在ECM平衡过程中增加基质蛋自的合成（如胶原蛋自、纤粘连蛋白、糖蛋白的表达）和分泌；加强细胞r附蛋自受体的转录、翻译和处理过程；减少基质降解蛋白酶的合成；增加这些蛋白酶特异抑制剂的合成，这些功能对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复、组织修复，使得TGF-β成为一类强效的致纤维化因子，在器官纤维化中发挥着重要的作用[2]。

TGF-β既能增强和控制单核细胞的功能，也能阻止T-细胞、R-细胞的增殖，抑制巨噬细胞的成熟与活性，还可抑制自然杀伤细胞和淋巴因子一激活的杀伤细胞LAK活性，阻止细胞因子的产生[3]。另外，TGF-β抑制IL-1β、IL-2受体的表达；阻止巨噬细胞产生过氧化物、NO；抑制中性粒细胞和T细胞黏附于内皮细胞，从而限制炎症细胞补充到损伤位。基因敲除TGF- β 1的小鼠在发育阶段没有明显的影响，但3周后小鼠会出现严重的炎性症状，以单核细胞大量渗入主要器官为特征，继而导致死亡。这说明TGF-β在自身免疫、自体移植反应、炎症紊乱方面有着重要意义。

TGF-β在肿瘤的进展期则可抑制免疫功能、增加血管的生成、诱导细胞外基质的产生而促进肿瘤的侵袭和转移。其主要通过免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加肿瘤细胞与胞外基质的相互作用来促进肿瘤的侵袭和转移。大量研究表明：肿瘤细胞分泌的TGF- β可抑制机体的免疫功能，帮助肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视。肿瘤细胞的新生血管对肿瘤侵袭和转移是必要的，这些血管是募集肿瘤周围的成熟血管脱落的内皮细胞而形成的不成熟的脉管结构，这些血管的通透性较大，肿瘤细胞内渗至血液系统，导致肿瘤转移。TGF- β可诱导上皮细胞和纤维母细胞中血管生成因子如VEGF和连接组织生长因子CTGF的表达，并可诱导内皮细胞和肿瘤细胞中基质金属蛋自酶M M P-2和M M P-9的表达、分泌和激活，导致内皮细胞从基底膜上脱离。TGF-β抑制纤维母细胞中血管生成素受体酪氨酸激酶配体（可保持血管的完整性）的表达。

TGF-β是一种调节细胞生长、分化的多肽。它能抑制免疫活性细胞的增殖；抑制巨噬细胞激活及自然杀伤（（NK）细胞对干扰素α的反应性：抑制某些细胞因子如干扰素α.TNFα的产生及活性等。同时，TGF- β还有促进细胞的形态发生、增殖分化作用。并可调节胚胎滋养层的分化，有助于滋养层粘附。有研究结果显示，反复自然流产（RSA）患者绒毛及蜕膜组织中TGF- β表达水平下降，这种异常表达使妊娠局部免疫抑制状态发生了改变。

TGF-β能直接刺激成纤维细胞外基质蛋白（包括纤维连接蛋白）、胶原、胺基葡糖等的合成，并对新合成的细胞基质的降解具有明显的抑制作用；局部注射TGF- β可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成；通过抑制蛋白磷酸化过程，阻止细胞进入Gl期，从而抑制表皮细胞的增殖，这说明TGF- β在伤口愈合过程中起着重要的作用[4]。

1.2 TGF- β与子宫内膜异位症的关系

TGF- β是一种以抑制免疫为主的负向调节因子，它可抑制T细胞及巨噬细胞的增殖及其活性。由于EM患者异位子宫内膜上皮细胞TGF- β的异常表达，导致免疫抑制作用增强，抑制了NK细胞和巨噬细胞的活性，从而使异位病灶逃脱免疫监视，产生类似恶性肿瘤的侵袭性，同时TGF- β通过促进纤维母细胞增生、胶原沉积和纤维蛋白形成，导致盆腔粘连，最终导致不孕等严重并发症。异位内膜TGF-β的异常表达，同时又可活化血管生长因子，导致异位病灶周围微血管生成增多，新生血管增加局部对异位内膜种植的接受性增强，使异位内膜的种植能力增加[5] 。

目前的研究表明：TGF-β与全身多种组织器官的损伤修复密切相关，作为一类具有广泛生物学效应的分子，TGF- β在纤维化疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、子宫内膜异位症等疾病的发生、发展中的作用日趋受到医学工作者的重视，其重要的病理生理意义，有着重要的诊断和治疗价值，相信TGF- β在疾病的早期诊断、预测中会有更大的应用前景。

参考文献：

[1] Massague J， Blain SW， Lo RS.TGF- 13 signaling in growth control， cancer， and heritable disorders [J].Cell， 2000， 103：295

[2] Knox JD，Boreham DR，Walker JA，et al.Mapping of the metalloproteinase gene matrilysin（MMP-7）to human chromosome 11q21-q22.Cytogen Cell Genet，1996， 72（2-3）： 179-182

[3] Powell WC，Knox JD，Navre M，et al.Expression of the metalloproteinase matrilysin in DU-145 cells increases their invasive potential in severe combined inmunodeficient mice.Cancer Res，1993，53：417-422

[4] Osteen KG，Bruner KL，Sharpe-Timms KL，et al.Steroid and growth factor regulation of matrix metalloproteinase expression and endometriosis. Semin Reprod Endocrinol， 1996，14：247-255

[5] Badawy SZ， Cuenca V， Kumar S. et al. Effects of chocolate cyst fluidon Endometrioma cell growth in culture[J]. FertilSteril， 1998， 70（50）：827-830