硫普罗宁和恩替卡韦对于预防乙肝病毒携带者化疗后诱发乙肝急性发作的临床研究

杨升峰　张海燕　郝代钧

【摘 要】目的：研究硫普罗宁和恩替卡韦联合给药是否减少HBV 携带的恶性肿瘤患者化疗后肝功能损害、乙肝急性发作、甚至肝衰竭的情况。方法：从2002年-2012年选择全身化疗的HBV携带者200名，分成三组。化疗前后分别检测病人的肝功能、HBV DNA水平。结果：对照组20.0% （ 8 /40） 患者出现乙肝病毒激活和肝功能损害发生率达57.5% （ 23 /40） ，明显较观察组[27.0% （ 43/160） ]高。化疗后HBV 激活者肝功能损害较HBV 非激活者明显（P < 0.05）。结论：化疗时采用硫普罗宁保肝和恩替卡韦抗病毒治疗可以降低肝功能损害、乙肝急性发作、甚至肝衰竭的情况。

【关键词】乙肝病毒；癌症；化疗

据报道，全世界近1/3 的人感染过乙型肝炎病毒（ hepatitis Bvirus ， HBV） ， 保守的估计， 约有3.5 亿的携带者， 其中我国超过一亿人是乙肝病毒携带者[1-2]。 近年来， 随着恶性肿瘤发病率的不断上升， 肿瘤合并HBV感染的患者也明显增加。由于细胞毒药物化疗是肿瘤治疗的一个重要手段， 对于这些HBV 携带者， 一旦使用细胞毒性药物进行抗肿瘤治疗， 约20%～50%的个体会出现体内HBV病毒的重新激活， 导致肝功能异常和各种程度的肝炎， 严重者甚至可出现肝功能衰竭引起死亡。更重要的是在临床肿瘤治疗过程中， 由于预防严重肝功能损害， 均会提前中止当前的抗肿瘤治疗或推迟下一阶段的抗肿瘤治疗， 以致化疗时机延误， 出现肿瘤进展， 严重影响治疗的效果， 影响患者的预后[3-4]。本研究分析硫普罗宁和恩替卡韦联合给药是否减少HBV 携带的恶性肿瘤患者化疗后肝功能损害、乙肝急性发作、甚至肝衰竭的情况。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择200例自2002 年1月至2012年6月、我院收治的携带乙肝病毒的恶性肿瘤并且需化疗（ 包括术后辅助化疗） 的患者，男性126 例，女性74 例，肺癌120例，结、直肠癌40例，胃癌30例，食道癌10例，年龄24 ～ 69 岁，中位年龄48岁； 病毒血清学检查证实患者均为携带乙肝病毒，化疗前肝功能基本正常。其中对照组40 例，未行保肝或抗病毒治疗； 观察Ⅰ组105 例，予硫普罗宁保肝治疗，观察Ⅱ组55例，用硫普罗宁保肝加恩替卡韦抗病毒治疗，化疗周期≥4 个周期。三组患者一般资料间有可比性。

1.2 治疗方法

以2006 年出版于世英主编《肿瘤内科学》为诊断标准及选择化疗方案。平均4个周期，化疗期间观察组给予硫普罗宁保肝治疗或硫普罗宁保肝加恩替卡韦抗病毒治疗。第一次化疗前常规检查血常规、肝肾功能，其后每个化疗周期前和化疗后1周检查肝肾功能。，每个周期化疗前采用美国ABI7300 荧光定量PCR 仪检测HBV-DNA。

1.3 评价标准

乙肝病毒再激活定义： 化疗后HBV-DNA 水平升高10倍以上或其绝对值>109 copies/ml[3]。肝功能损害判定标准参照WHO抗癌药物毒性反应分级标准进行评价。0 度：丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶或总胆红素≤1.25倍正常上限； Ⅰ度： 1.26 ～ 2.5倍正常上限； Ⅱ度：2.6 ～ 5倍正常上限； Ⅲ度： 5.1 ～ 10倍正常上限； Ⅳ度：> 10倍正常上限[4]。化疗延迟：因肝功能损害使下一个周期化疗延迟≥14d。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0 软件进行统计学处理。采用Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

如表1所示，观察组的乙肝病毒再激活率、肝功能损害和肝衰竭发生率要明显低于对照组，并且差异有统计学意义（P<0.05）。对照组20.0% （ 8 /40） 患者出现乙肝病毒激活，并且化疗后肝功能损害发生率达57.5% （ 23 /40），化疗后HBV- DNA水平较化疗前有明显增高（ P < 0.05） ； 而观察Ⅱ组的乙肝病毒再激活率、肝功能损害和肝衰竭发生率要明显低于观察Ⅰ组和对照组。因此，化疗时采用硫普罗宁和恩替卡韦联合给药明显的减少HBV 携带的恶性肿瘤患者化疗后肝功能损害、乙肝急性发作、甚至肝衰竭的情况。

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎是我国最常见的传染病之一，乙型肝炎主要表现为慢性肝脏损害。随着我国肿瘤发病率的升高和细胞毒性化疗药物广泛应用于，合并HBV 感染的恶性肿瘤化疗患者也增多[4].恶性肿瘤患者的乙肝感染率比普通人群更高，其原因可能有：（1）癌症患者的机体免疫功能低下。（2）癌症患者接受肌肉或静脉注射治疗的次数多，有可能造成HBV感染。（3）癌症患者在治疗过程中接受HBV感染人血制品机会较多。目前有资料表明，癌症患者化疗时的机体免疫功能低下是乙肝病毒活化的原因[2]。

本研究发现， 对于HBV携带的肿瘤患者化疗时采用硫普罗宁保肝加恩替卡韦抗病毒治疗，可有效的缓解患者的HBV 携带的恶性肿瘤患者化疗后肝功能损害、乙肝急性发作、甚至肝衰竭的情况。并且与对照组相比具有统计学意义，因此推荐临床中使用。

综上所述，我们应该为HBV携带的肿瘤患者制定合理的治疗方案，根据不同病种制定不同的化疗方案，可以减少医疗事故的发生，使HBV携带者在化疗过程中，减少肝功能损害、乙肝急性发作、肝衰竭的发生，缩短住院治疗时间，观察组在生存期、有效率方面也有优势，可以让病人获得较长时间生存。

参考文献：

[1] Ghavami S， Hashemi M， Kadkhoda K， Alavian SM， Bay GH， Los M， Apoptosis in liver diseases-detection and therapeutic applications. Med Sci Monit， 2005， 11（11）：337-345.

[2] 彭國正，化疗引起肿瘤患者乙肝病毒再活化的病例对照研究。2009年中南大学硕士毕业论文。

[3] 陈彦帆，韦燕，龚建忠，赵善琳，等.恶性肿瘤化疗与乙肝病毒再激活及相关高危因素的临床分析.食用癌症杂志。2012，27（1）：45-57.

[4] 景红梅，田磊，李德津，等.利妥昔单抗联合化疗后乙型肝炎病毒携带者肝功能异常临床分析.北京医学，2007，29（9）：534-536.