克罗恩病的规范化诊治

徐萍

【关键词】炎症性肠病；诊断；治疗；规范化；共识

克罗恩病（CD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，近十多年来已成为消化系统常见病。因此，学习和掌握CD的规范化诊断及治疗对临床医生非常重要。下面我们将结合病例，分析如何正确诊断CD并进行规范化治疗。

病例简介

患者，女，30岁，因“腹痛、腹泻6个月”收住院，腹泻5～7次/d。入院查体：体温38 ℃，心率100次/min，血压100/60 mmHg，呼吸20次/min，营养差，消瘦，体重40 kg，身高160 cm，贫血貌，心肺正常，腹部平坦，腹软，肝脾未及，右下腹有局限压痛，未触及包块，腹部移动性浊音（-），肛诊无异常发现，双下肢无浮肿。

患者入院后检查结果显示：Hb为8.9 g/dl；便常规正常，潜血阳性，尿常规检查无异常；血TP为4.3 g/dl，ALB为2.9 g/dl，肝酶及肾功能检查结果均正常。进一步的检查结果，ESR为30 mm/h，CRP为3 mg/dl，结核杆菌抗体（TB-Ab）检查（-）。胸部X线检查未见异常。结肠镜进镜达末端回肠，见末端回肠及回盲部黏膜充血，可见纵行溃疡和卵石样外观，回盲瓣轻度变形，回肠及回盲瓣各取活检3块。进一步完善CT肠道显像提示局部小肠肠壁明显增厚（>4 mm）；肠黏膜明显强化伴有肠壁分层改变，黏膜内环和浆膜外环明显强化，呈“靶征”；肠系膜血管增多、扩张、扭曲，呈“木梳征”；肠系膜淋巴结肿大。患者肠镜病理提示裂隙状溃疡、非干酪样坏死性肉芽肿、固有膜底部和黏膜下层有淋巴细胞浸润。

依据指南

根据该患者年龄及腹痛、腹泻病史，伴体重减轻、发热等全身反应考虑炎症性肠病，完善结肠镜检查提示回肠末端及回盲部病变，CT肠道显像为活动期CD典型表现，故临床拟诊克罗恩病。再加上活检提示，且排除肠结核等其他疾病，可作出临床确诊：克罗恩病（回结肠型、非狭窄非穿透型、活动期重度）。

CD的规范化诊断

CD临床表现呈多样化，诊断缺乏金标准，需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访观察。

腹泻、腹痛、体重减轻是CD的常见症状，如有这些症状出现，特别是18～35岁的年轻患者，要考虑本病的可能。本病临床表现还包括体重减轻、发热等全身性表现及肠外表现和肛周病变等并发症，如伴肠外表现和（或）肛周病变应高度怀疑本病，可临床疑诊，并安排进一步检查。首选结肠镜及活检，需要提出的是，无论结肠镜检查结果如何，均需常规选择CT或磁共振肠道显像（CT/MR enterography，CTE/MRE）或小肠钡剂造影明确小肠累及情况，并完善胃镜明确上消化道的累及情况，以便为诊断提供更多证据及进行疾病评估。疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者行胶囊内镜检查；发现局限在小肠的病变疑为CD者行气囊辅助小肠镜检查；有肛周瘘管行盆腔MRI检查（必要时结合超声内镜或经皮肛周超声检查）；腹部超声检查可作为疑有腹腔脓肿、炎性包块或瘘管的初筛检查。

同时具备结肠镜或小肠镜（病变局限在小肠者）特征以及影像学（CTE或MRE，无条件者采用小肠钡剂造影）特征者，可临床拟诊。如再加上活检提示CD的特征性改变且能排除肠结核，可作出临床确诊。如有手术切除标本（包括切除肠段及病变附近淋巴结），可根据标准作出病理确诊。但临床实际工作中，也有相当多初诊病例无法病理确诊，可随访6～12个月以上，根据对治疗的反应及病情变化判断，符合CD自然病程者，可作临床确诊。

以上诊断均有一个前提：需要排除其他疾病，如肠结核、肠道白塞病系统表现不典型者、溃疡性结肠炎、感染性肠炎、缺血性肠炎等，其中与CD鉴别最困难的是肠结核，如与肠结核混淆不清但倾向于肠结核者，应按肠结核进行诊断性治疗8～12周，再行鉴别。

需要强调CD的病理学诊断黏膜活检难度较大，肠镜活检需多段（包括病变部位和非病变部位）、多点取材，并结合临床表现、肠镜所见和病理学改变综合考虑。非干酪样坏死性肉芽肿具有较大的诊断价值，但需排除肠结核。手术切除标本可见到更多的病变，诊断难度较小。

CD诊断成立后，需要进行疾病评估，以利全面评估病情和估计预后、制定治疗方案。推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行临床分型；用克罗恩病活动指数（CDAI）评估疾病活动性的严重程度。

治疗原则

CD的治疗以内科药物治疗为主，目标是诱导缓解和维持缓解，防治并发症，改善生存质量。1 活动期CD的治疗 对药物治疗方案的选择应从两个方面考虑，一是根据疾病活动严重程度以及对治疗的反应；二是根据对病情预后的估计。对一般患者可遵循传统的“升阶治疗”原则；而对有2个或以上因素（合并肛周病变、 病变累及肠段累计>100 cm的广泛性病变、食管胃十二指肠病变、发病年龄轻、首次发病即需要激素治疗）的患者或以往接受过激素治疗而复发频繁（一般指复发每年≥2次）的患者宜考虑予早期积极的治疗，即治疗一开始给予激素联合免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨喋呤）或英夫利昔。

2 药物诱导缓解后的维持治疗

硫嘌呤类药物是目前维持治疗的主要药物，无效或不耐受可试改用甲氨蝶呤。使用英夫利昔诱导缓解后应以英夫利昔维持治疗。使用英夫利昔前必须仔细排除各种感染，尤其是活动性或隐性的结核分枝杆菌感染和乙型肝炎病毒感染。

3 并发症治疗（1）肛瘘：有症状的肛瘘首选抗菌药物，如甲硝唑和（或）环丙沙星治疗，并以硫嘌呤类药物维持治疗。英夫利昔对肛瘘有明确疗效，有条件可列为首选药物，与抗菌药物和外科联合治疗可明显提高疗效。如有脓肿形成应先行充分引流。（2）炎症性狭窄肠梗阻宜先行内科治疗，必要时再行手术处理病变肠段。（3）腹腔脓肿应先行经皮脓肿引流和抗感染治疗，必要时再行手术处理病变肠段。

4 外科手术 相当多的CD患者最终难以避免手术治疗，但术后复发率高，内科医生应在CD治疗全过程中慎重评估手术的价值和风险，并与外科医生配合，力求在最合适的时间施行最有效的手术。CD术后复发预防：（1）对有术后早期复发高危因素的患者宜尽早（术后2周）予积极干预；（2）术后半年、1年以及之后定期行结肠镜复查，根据内镜复发与否以及程度给予或调整药物治疗。

治疗药物

1 氨基水杨酸类制剂 结肠型、末端回肠型和回结肠型的轻度活动期CD，应使用美沙拉嗪，用法为2～4 g/d，分次口服或顿服；对中度活动期CD疗效不明确；对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。

2 激素 不应用于维持缓解 （1）布地奈德：用于轻度活动期CD，疗效优于美沙拉嗪；用法为3 mg/次、3次/d口服，一般在8～12周临床缓解后减少1次口服。延长疗程可延长疗效，但超过6～9个月则再无维持作用。该药为局部作用激素，全身不良反应显著少于全身作用激素。（2）泼尼松：用于中重度活动期CD，口服或静脉给药，使用剂量为0.75～1 mg/（kg·d）（也可用其他全身作用激素），达到症状完全缓解开始逐步减量，每周减5 mg，减至20 mg/d时每周减2.5 mg至停用，快速减量会导致早期复发，宜同时补充钙剂和维生素D。

3 硫嘌呤类免疫抑制剂 （1）硫唑嘌呤（AZA）：AZA存在量效关系，用药剂量及疗程要足。但目前尚未确定目标剂量范围，治疗过程中应根据疗效和不良反应进行剂量调整，应在严密监测下应用。欧洲共识意见推荐的目标剂量范围是1.5～2.5 mg/（kg·d），有人认为对于亚裔人种剂量宜偏小，如l mg/（kg·d），可开始即给予目标剂量，用药中进行剂量调整。另有逐步增量方案，即从低剂量开始，每4周逐步增量，至有效或外周血白细胞下降至临界值或达到当地推荐的目标剂量。该方案判断药物疗效需时较长，但可能减少剂量依赖不良反应。AZA疗程一般不少于4年。如继续使用，其获益与风险应与患者商讨，大多数研究认为使用AZA的获益超过发生淋巴瘤的风险。AZA的不良反应以服药3个月内常见，又尤以1个月内最常见，但是骨髓抑制可迟发，甚至有发生在1年及以上者。用药期间应全程监测定期随诊。前1个月内每周复查1次全血细胞，第2～3个月内每2周复查1次全血细胞，之后每月复查全血细胞，半年后全血细胞检查间隔时间可视情况适当延长，但不能停止；前3个月每月复查肝功能，之后视情况复查。（2）6-巯基嘌呤（6-MP）：欧美共识意见推荐的目标剂量为0.75～1.5 mg/（kg·d）。使用法和注意事项与AZA相同。

4 氨甲喋呤（MTX） 用于诱导缓解期治疗，现尚无明确的剂量及疗程推荐。国外推荐在诱导缓解期MTX剂量为25 mg/w，肌内或皮下注射。至12周达到临床缓解后，可改为15 mg/w，肌内、皮下注射或口服。疗程可持续1年。注意监测药物不良反应：早期胃肠道反应常见，叶酸可减轻胃肠道反应，应常规同用。前4周每周、之后每月定期监测全血细胞和肝功能。妊娠为MTX使用禁忌证，用药期间及停药后数月内应避免妊娠。

5 生物制剂 英夫利昔单抗（IFX）是我国目前惟一批准用于CD治疗的生物制剂。IFX用于激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者，或不能耐受上述药物治疗者。使用方法为5 mg/kg，静脉滴注，在第0、2、6周作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。在使用IFX前正在接受激素治疗者应继续原来治疗，在取得临床完全缓解后将激素逐步减量至停。对原先已使用免疫抑制剂无效者无必要继续合用免疫抑制剂；但对IFX治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，IFX与AZA合用可提高撤离激素缓解率及黏膜愈合率。维持治疗期间复发者，查找原因，如为剂量不足，增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生，可换用其他生物制剂（目前我国未批准）。目前尚无足够资料提出何时可以停用IFX。对IFX维持治疗达1年，保持撤离激素缓解伴黏膜愈合及CRP正常者，可以考虑停用IFX继以免疫抑制剂维持治疗；对于停用IFX后复发者，再次使用IFX可能仍然有效。