局灶节段性肾小球硬化合并溶血尿毒综合征

病例摘要

现病史59岁男性患者，因“反复水肿、蛋白尿6年，血清肌酐(SCr)升高、贫血半月余”于2013-07-22入院。

患者于2007年3月无诱因出现双下肢水肿，当地医院查尿蛋白+++、隐血++，余不详，予青霉素静脉滴注，约20d后复查尿检转阴，遂停药。2008年初劳累后双下肢水肿再现，当地医院查尿蛋白++，予泼尼松40 mg/d治疗1月后复查尿检转阴，泼尼松逐渐减量至停药。2008年以来，患者反复于劳累后出现水肿、尿色加深，但未查尿，自服泼尼松30 mg/d，一般约10d后水肿消退、尿色转清即停药，共计复发4～5次。2013年6月患者劳累后再次出现尿色加深、尿量减少、腹胀、双下肢水肿，自服泼尼松10 mg/d后症状无改善，至当地医院查尿蛋白定量2.01 g/24h，血清白蛋白(Alb)19.6 g/L，SCr 196 μmol/L，血红蛋白(Hb)89～62 g/L、血小板计数(PLT)67～77×109/L，予停用泼尼松，加用贝那普利、促红细胞生成素等治疗，症状仍无改善。2013年7月收入院。近半个月患者精神、体力尚可，腹胀，食欲下降，睡眠及大便正常。病程中无骨痛、关节痛，无发热、咳嗽、胸闷，无头痛、晕厥、抽搐、神志异常。

既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物、药物过敏史。曾吸烟20余年(1包/d)，已戒烟6年，无饮酒史。家族史无特殊。

体格检查体温36.5℃，脉搏88 次/min，呼吸16次/min，血压165/83 mmHg，身高172 cm，体重71 kg，体质量指数(BMI)24.0 kg/m2。神清、精神可，营养中等，贫血貌，结膜苍白，双手掌皮肤亦苍白，心脏听诊未闻及明显异常，两肺听诊呼吸音清，腹软，无压痛、反跳痛，未触及包块，无移动性浊音，双下肢中度水肿，全身浅表淋巴结未触及肿大。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量4.92～13.99 g/24h，尿沉渣红细胞计数52～72万/ml(多形型)，管型阴性，尿糖++；α2巨球蛋白(α2-MG) 20 mg/L，C3 10 mg/L，视黄醇结合蛋白(RBP) 50.9 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 100.2 U/(g·Cr)，溶菌酶78.1 mg/L，尿κ轻链237.44 mg/L，尿λ轻链120.53 mg/L，κ/λ=1.97，尿本周蛋白阴性，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 191.38 μg/L，肾损伤分子1(KIM-1) 1.8 μg/L，白细胞介素18(IL-18) 36.15 ng/L，尿糖定量6.36 mmol/L，尿氨基酸325.8 mg/24h。

血常规 Hb 63 g/L，平均红细胞容积(MCV)92.8 fl，平均红细胞血红蛋白量(MCH) 32.3 pg，平均血红蛋白浓度(MCHC) 348 g/L，白细胞计数5.4×109/L，PLT 86×109/L，网织红细胞0.066。

血生化 谷丙转氨酶21 U/L，谷草转氨酶27 U/L，Alb 23.4 g/L,球蛋白17.5 g/L,BUN 30.3 mmol/L，SCr 312.1 μmol/L，尿酸726 umol/L，三酰甘油2.68 mmol/L，总胆固醇6.03 mmol/L，钠137.2 mmol/L，钾3.39 mmol/L，氯107.2 mmol/L，总二氧化碳25.5 mmol/L，钙1.8 mmol/L，磷1.51 mmol/L，空腹血糖6.18～6.81 mmol/L，餐后2h血糖7.8～12.7 mmol/L，糖化血红蛋白4.7%，服用激素后空腹血糖7.2～13.7 mmol/L，餐后2h血糖9.6～18.9 mmol/L，总胆红素14.5 μmol/L，直接胆红素 6.8 μmol/L，间接胆红素7.7 μmol/L，乳酸脱氢酶710 U/L。

免疫学 ANA、A-dsDNA阴性，补体C3 1.26 g/L，C4 0.5 g/L，C3肾炎因子、补体H因子、I因子、淋巴细胞膜辅蛋白均正常，补体H因子抗体阴性，体液免疫：IgG 4.96 g/L，IgA 1.91 g/L，IgM 0.766 g/L，IgE 472 IU/ml，抗链球菌溶血素“O”(ASO)、类风湿因子正常，血游离轻链κ 77.48 mg/L，λ 53 mg/L，κ/λ=1.46，免疫固定电泳未见明显异常单克隆免疫球蛋白条带。抗磷脂酶A2受体抗体、抗肾小球基膜(GBM)(酶标法)、pANCA、cANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA、抗心磷脂抗体均阴性，抗β2糖蛋白I抗体正常。

溶血指标：直接、间接抗人球蛋白试验阴性，结合珠蛋白、游离Hb均正常范围。红细胞碎片20枚/片。

内皮细胞损伤指标：血管性血友病因子(vWF)活性404.26%(参考值 <200%)，内皮细胞黏附因子(VCAM) 2 294.77 ng/ml(参考值300～1 000 ng/ml)，血栓调节蛋白、循环内皮细胞计数、E选择素均正常，血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性正常，ADAMTS13抗体阴性。

肿瘤标志物：AFP、CEA、PSA、CA199均正常，铁蛋白 1 500 μg/L(参考值 23.9～336.2 μg/L)，β2微球蛋白10.0 mg/L(参考值0.9～2.7 mg/L)，CA125 184.1 IU/ml(参考值0～35 IU/ml)。

肾脏超声左110 mm×50 mm×55 mm、右111 mm×53 mm×55mm，皮质回声稍增强。

辅助检查胸片：双侧胸膜增厚。胸部CT：两侧胸腔积液，两下肺少许炎症，主动脉、冠状动脉粥样硬化，纵隔内散在小淋巴结。头颅MRI：双侧半卵圆中心、侧脑室旁及基底节区散在缺血灶，部分性空泡蝶鞍，双侧下鼻甲肥大。消化系统超声：腹腔积液，肝胆胰脾未见占位。甲状腺超声未见占位。心电图：大致正常心电图。眼底检查：动脉硬化1级。骨髓穿刺及骨髓活检：大致正常骨髓象。

肾活检病理

光镜 皮质及皮髓肾组织各1条。24个肾小球中3个球性硬化、4个节段硬化(位于顶部)(图1A)。余肾小球节段系膜区轻度增宽，毛细血管袢开放尚好，偶见袢内“栓塞”及红细胞聚集(图1B)，外周袢足细胞肿胀，囊壁增厚。PASM-Masson阴性。肾小管间质急性病变重度，多灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落(图1C)，较多肾小管上皮细胞浊肿、细颗粒变性，见小管再生，管腔内少量蛋白管型及细胞管型，数处见嗜碱性物质分布；间质多灶性单个核细胞浸润，髓质区间质纤维化+。多处小动脉节段或全层透明变性，累及出、入球小动脉(1D)，偶见动脉内膜剥脱，小叶间动脉内膜增厚、弹力层分层。

免疫荧光 观察4个肾小球，冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ及λ轻链、Fibrin染色均阴性。

电镜 观察1个肾小球。肾小球系膜区增宽不明显，毛细血管袢开放尚好，数处见基膜与基膜黏连，基膜厚307～438 nm。肾小球系膜区、基膜内皮下及膜上未见电子致密物沉积。肾小球足细胞病变明显，足突广泛融合80%～90%，胞质大量微绒毛化(图1E)，偶见胞质内脂性空泡。偶见动脉内皮细胞肿胀，见单核细胞浸润，1处动脉全层透明变性。

小结：(1)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)(顶部型)；(2)急性肾小管坏死(ATN)；(3)局灶性血栓性微血管病(TMA)样改变。

讨 论

本例患者具有以下特点：(1)中年男性，既往反复发作尿检异常6年，以蛋白尿为主，激素治疗有效；(2)本次起病临床表现为溶血尿毒综合征(HUS)，有溶血性贫血、红细胞碎片阳性、血小板减少、LDH升高、急性肾功能不全；(3)肾活检主要表现为FSGS，仅见1个肾小球毛细血管袢内红细胞聚集性栓塞，肾小管急性损伤明显，未见小血管内皮细胞肿胀、外周袢双轨以及免疫复合物沉积，免疫荧光为阴性，电镜观察肾小球足细胞病变明显。

患者入院后予泼尼松45 mg/d及连续性血液净化、输血等治疗，病情稳定后行肾穿刺活检术，结合肾活检结果及临床病情，予甲泼尼龙250 mg×3d冲击治疗，PLT有所回升，贫血逐渐改善，尿素氮降至24.6 mmol/L，SCr降至 142.3 μmol/L，尿量约2 000 ml/d，停止肾脏替代治疗。后续予泼尼松60 mg/d、阿卡波糖降糖等治疗。最后诊断为：(1)HUS；(2)FSGS(顶部型)；(3)急性肾损伤3期；(4)类固醇性糖尿病；(5)高血压病。2月后患者复查尿蛋白定量降至1.22 g/24h，血清白蛋白升至42.5 g/L，SCr 67.2 μmol/L，Hb 149 g/L，肾小管功能指标有所下降，但未恢复正常，NAG 83.9 U/(g·cr)，RBP 12.3 mg/L。

结合临床病史及肾活检病理特点，该患者顶部型FSGS诊断明确，然而其特殊之处在于肾活检组织形态学见到局灶性分布的TMA样病变，与临床HUS的表现相吻合。

FSGS是常见的病理形态学诊断名词。其病理改变以肾小球足细胞病变为主，表现为节段肾小球或节段毛细血管袢正常结构破坏，包括硬化、瘢痕、塌陷、透明滴、袢与囊壁黏连等，常伴急性或慢性肾小管间质损伤。在病理形态学基础上应进一步查找继发因素(遗传、药物、人类免疫缺陷病毒、高血压、肥胖、糖尿病、妊娠等)，排除继发原因后才能诊断为特发性FSGS。特发性FSGS临床多表现为肾病综合征，可伴镜下血尿、急性肾功能不全、高血压等临床表现。该患者肾活检病理以顶部型FSGS为主，临床表现反复发作蛋白尿长达6年，激素治疗敏感，初步排除遗传、药物、糖尿病及肥胖等因素，考虑诊断为特发性FSGS，虽然患者存在高血压，临床检查提示有主动脉、冠状动脉、眼底动脉等靶器官损害，肾活检病理亦见较多动脉透明变性，但肾小球病变仍以足细胞病变为主，不支持高血压肾损害，但高血压在该患者病情发展过程中也起了重要作用。特发性FSGS合并其他疾病的报道并不多见，陈惠萍等[1]曾报道1例糖尿病肾病合并激素治疗敏感的肾病综合征，该患者临床虽然可能存在类固醇性糖尿病，但肾活检组织学以肾小球节段硬化为主、电镜下肾小球足细胞病变明显，且对激素治疗敏感，因此不考虑糖尿病肾病，血管病变可能有糖尿病因素参与。杜勇等[2]曾报道42例糖尿病合并其他肾脏损害患者中即有4例为糖尿病合并FSGS。此外FSGS还可继发于其他肾小球疾病，但从临床和病理结果不提示。

HUS的基本病理改变为TMA，以小血管内皮细胞病变为主，急性期常表现为小血管内皮细胞肿胀、内皮细胞与基膜分离、微血栓形成，病变慢性化后则可见肾小球毛细血管袢缺血皱缩、动脉内膜黏液样变性、“洋葱皮”样改变，严重者甚至出现肾皮质坏死，常伴不同程度的肾小管间质损伤。与同样肾脏表现为TMA的血栓性血小板减少性紫癜(TTP)相比，HUS主要累及肾脏，TTP微血管内血栓范围更为广泛，除脑组织、肾组织外，常累及心脏、胰腺、肾上腺、脾脏等器官。近年来，根据不同病因和临床特征可将HUS分为典型HUS(也称腹泻相关HUS，D+HUS)和不典型HUS(也称无腹泻的HUS，D-HUS)。D+HUS多有胃肠道感染前驱症状，多源于产志贺毒素的大肠杆菌感染。而D-HUS多见于成年人，发病多与补体系统异常相关[3]。本例患者虽然临床HUS诊断明确，但肾活检病理TMA病变比较局限，仅见1个肾小球毛细血管袢内红细胞聚集性栓塞，无其他动脉内皮细胞病变及肾小球缺血性改变，电镜下观察的肾小球未见内皮下区域疏松及“双轨”改变。该患者临床方面尚无明确肠道感染依据，排除肿瘤相关、肾移植等因素，且补体相关检查均正常，考虑为原因不明的HUS。有文献报道少数HUS可无溶血性贫血和肾脏病变[4]，该患者可能属于肾脏病变不明显的类型。此外HUS病变进展过程中也可能出现FSGS样改变，Caletti等[5]曾长期随访一组30例HUS患儿，由于持续蛋白尿、高血压或肾功能不全而行肾活检，发现其中17例出现FSGS，但本例患者TMA病变不明显，不考虑由TMA发展而导致的FSGS样病变，其肾脏病变局限，经治疗后病情逐渐好转，但目前病因尚不明确，仍应密切随访，监测病情变化。

虽然FSGS与HUS无论在临床表现、发病机制及病理形态学等方面均大相径庭，但FSGS与TMA两种病理改变并存的情况并非罕见，主要见于继发性原因，尤其是存在血流动力学异常的情况下如妊娠、糖尿病肾病、高血压肾损害、肾移植或使用某些化疗药物患者；部分慢性肾脏病如IgA肾病、狼疮性肾炎病情进展时亦可出现及TMA样改变。上述疾病除了临床表现各不相同，肾活检病理也同时存在其他相应的病理表现有助于鉴别，如糖尿病肾病多表现为系膜增生、毛细血管袢融合扩张、K-W结节形成及广泛的动脉透明变性；恶性高血压肾损害虽有TMA样病变，但内皮细胞肿胀病变少见、多为广泛肾小球缺血性改变伴肾小管间质慢性病变，间质血管葱皮样改变；狼疮性肾炎则以免疫复合物的沉积为主要特点、免疫荧光为“满堂红”。某些化疗药物亦可导致FSGS合并TMA，Costero等[6]曾报道1例肾癌患者使用选择性靶向多种酪氨酸激酶受体抑制剂舒尼替尼后出现FSGS合并TMA，停药后患者临床肾功能不全、血小板减少、高血压症状逐渐好转，完全停药半年后患者尿检亦正常。本例患者无上述疾病的临床表现，肾活检病理形态表现相对单纯，以FSGS为主伴局限性TMA，因此最终诊断考虑为原发病FSGS基础上出现不明原因HUS。

该患者肾活检组织学另一个重要特点为肾小管损伤明显，多灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，临床检查肾小管功能指标明显升高。Zhang等[7]对一组FSGS患者的观察发现有近半数患者合并急性肾损伤，以男性及年龄较大的患者为主，其尿蛋白水平、NAG、RBP均明显偏高，Alb水平低，病理上存在严重的肾小管间质急性病变。HUS的肾小管间质损伤急性期见肾小管上皮细胞变性、坏死，严重者甚至可能出现肾皮质坏死。>90%的HUS患者有急性肾衰竭，主要是HUS时各种内源性或外源性因素、药物等所致，同时HUS的各种微血管损伤、肾小球的缺血也可导致ATN。本例患者为中年男性，临床有超大量蛋白尿、低蛋白血症，是急性肾小管损伤的高危人群，而患者肾脏的TMA病变局限，蛋白尿主要是FSGS所致，但亦不可忽视HUS在其中所起的作用。2月后随访发现患者虽然尿检部分缓解，SCr降至正常，但肾小管功能指标仍未恢复，提示FSGS合并HUS的病情严重，恢复较慢。

小结：本文首次在国内报道1例临床表现为反复蛋白尿基础上出现HUS的中年男性患者，而肾活检见FSGS合并局限性TMA，临床病理相结合诊断为FSGS合并HUS。

1 陈惠萍，王霞，刘志红.糖尿病肾病合并激素治疗敏感的肾病综合征.肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(6):579-582.

2 杜勇，杨念生，李幼姬,等.2型糖尿病患者合并非糖尿病肾损害的临床病理分析.中华糖尿病杂志,2004,12(6):409-412.

3 涂远茂，李世军.血栓性微血管病发病机制及治疗.肾脏病与透析肾移植杂志,2011,20(5):461-465.

4 胡伟新.呕吐、腹泻伴进行性肾功能不全.肾脏病与透析肾移植杂志,1997,6(1):82-87.

5 Caletti MG,Gallo G,Gianantonio CA.et al.Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in hemolytic uremic syndrome.Pediatr Nephrol,1996,10(6):687-692.

6 Costero O,Picazo ML,Zamora P,et al.Inhibition of tyrosine kinases by sunitinib associated with focal segmental glomerulosclerosis lesion in addition to thrombotic microangiopathy.Nephrol Dial Transplant,2010,25(3):1001-1003.

7 Zhang Q,Zeng C,Cheng Z,et al.Primary focal segmental glomerulosclerosis in nephrotic patients:common complications and risk factors.J Nephrol,2012,25(5):679-688.