进展期胃癌术后奥沙利铂早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床观察

崔海滨，葛怀娥，白希永，臧春霞，张媛媛

目前我国临床诊治的胃癌中进展期胃癌约占70%，而术后局部复发及腹膜转移是影响胃癌患者预后的重要因素。同时，腹腔内转移也是进展期胃癌最常见的转移方式和致死原因[1]。国内应用腹腔热灌注化疗联合全身化疗防治腹腔内的肿瘤复发和转移，得到了肯定的效果[2]。本研究应用奥沙利铂早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2006年3月—2009年3月我院收治的可根治性切除的进展期胃癌患者86例为研究对象。入组标准：(1)术前均行腹部CT检查及术前评估排除已有远处转移或无法切除患者；(2)无新辅助放、化疗史；(3)肝肾功能、骨髓功能正常，无化疗禁忌证；(4)术后根据石蜡病理，并参照2010年美国癌症联合会(AJCC)(第7版)TNM分期标准进行分期，选择ⅢA期及ⅢB期患者。排除标准：合并糖尿病患者。采用随机数字表法将患者随机分为两组，对照组43例，其中男20例，女23例；年龄36～74岁，平均57岁；ⅢA期24例，ⅢB期19例；高、中分化腺癌13例，低、未分化腺癌21例，黏液腺癌、黏液细胞癌9例。治疗组43例，其中男19例，女24例；年龄39～72岁，平均56岁；ⅢA期26例，ⅢB期17例；高、中分化腺癌14例，低、未分化腺癌19例，黏液腺癌、黏液细胞癌10例。两组性别、年龄、TNM分期、病理类型具有均衡性。两组患者均知情同意。

1.2 治疗方法 对照组患者胃癌术后2～3周行全身化疗。治疗组患者根据胃癌术后恢复状况第1～2天开始行循环式腹腔热灌注化疗，术后1个月行全身化疗。

1.2.1 治疗仪器 吉林迈达公司生产的RHL-2000B型热灌注化疗机和该公司提供的一次性医疗专用循环管路。

1.2.2 术中置入热灌注管 胃癌根治术中于两侧结肠旁沟、肝脏膈面及脾窝处各放置一根内径8 mm、外径10 mm前端有多侧孔的硅胶热灌注导管，另于上腹壁下置一导管于脐旁引出。

1.2.3 热灌注治疗方法 根据患者胃癌术后恢复状态，第1～2天开始行循环式腹腔热灌注化疗治疗。1次/d，90 min/次，连续4 d。第1天、第4天应用奥沙利铂100 mg/m2和0.9%氯化钠溶液3 000 ml制成腹腔热灌注液；第2天、第3天应用氟尿嘧啶 0.75 g和0.9%氯化钠溶液3 000 ml制成腹腔热灌注液，每天热灌注液中均加入地塞米松10 mg，2%利多卡因10 ml以减轻腹膜反应。启动灌注机循环泵及加热系统，待温度达38 ℃时，将循环管路以两进三出的方式连接腹部各引流管，将热灌注液循环式灌入腹腔。随后继续加温，通过控温系统使化疗液在腹腔内温度稳定在41～43 ℃并持续90 min。灌注过程中，患者行心电监护，并根据情况随时调控灌注机，并给予患者常规肌肉注射盐酸哌替啶及地西泮，以提高患者耐受性，结束后腹腔内保留1 000 ml的热灌注液，其余放出体外。

1.2.4 全身化疗方法 治疗组术后1个月，对照组术后2～3周开始行全身化疗，方案均为：紫杉醇 135 mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂 20 mg/m2静脉滴注，第1～5天；替加氟 0.8～1.0 g静脉滴注，第1～5天；每4周重复1次，共6个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 毒副作用及并发症 骨髓抑制情况、消化道毒副作用情况、切口感染情况、粘连性肠梗阻等。

1.3.2 复发及生存率 定期复查患者胃镜、胸腹CT、肿瘤标志物等，了解患者术后2年内腹腔内复发情况和术后1、3年生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件分析处理数据，计数资料采用χ2检验和确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 毒副作用及并发症 两组患者均无手术死亡。两组患者Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐、Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐、切口感染、吻合口漏、粘连性肠梗阻发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 复发率及生存率 治疗组43例患者胃癌术后早期腹腔热灌注化疗均顺利完成，术后1年时失访1例，两组患者2年内复发率、术后3年生存率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组术后1年生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 对照组与治疗组复发率与生存率比较〔n(%)〕

3 讨论

我国进展期胃癌在临床上最为常见，进展期胃癌因腹腔种植引起的局部复发及转移率高，5年生存率很低，单纯手术治疗难以达到满意的疗效，腹腔热灌注化疗可以通过有效清除腹腔脱离的癌细胞，防治腹腔局部复发和转移[3]，近年来，国内多家医院开展了术中及术后腹腔热灌注化疗，延缓了胃癌的复发和转移，提高了患者生存率及生活质量，取得了良好的效果[4-6]。

本研究结果显示，两组患者均无手术死亡，两组患者出现的骨髓移植及消化道毒副作用多为Ⅰ～Ⅱ度，通过处理均可以使得灌注过程及全身化疗顺利结束。随诊观察，治疗组术后2年复发率明显低于对照组，虽然术后1年生存率无明显差异，但术后3年生存率明显提高。早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗引起的毒副作用及并发症，与传统全身化疗相比无差异，并且可以通过药物控制得到缓解，与沈爱忠等[4]研究结果相似。目前腹腔热灌注化疗多数是在术中进行一次，其疗效可能因治疗次数的限制而受到影响，而且目前应用奥沙利铂进行腹腔热灌注不多见。本研究术中埋置4～5根引流管，使得灌注过程更加通畅，并采用第3代铂类抗癌药，术后早期进行热灌注化疗，1次/d，连续4 d的方法，理论上可以使更多的瘤细胞随着冲刷带出腹腔，并且可以使药物在腹腔中更好地发挥作用。

进展期胃癌腹腔复发机制尚未完全阐明，一般认为可能与以下方面有关：(1)腹腔游离癌细胞的存在是发生腹腔复发的重要始动因素。(2)腹膜及腔内脏器表面术中损伤，可增加腹腔游离癌细胞的种植及播散。(3)胃癌术后患者经过麻醉及手术应激后免疫力低下，使得腹腔游离癌细胞得以逃脱抗肿瘤免疫系统的清除。腹腔热灌注化疗预防术后腹腔复发转移的机制有：(1)大量腹腔灌液通过循环灌洗，稀释游离腹腔癌细胞浓度，并将未来得及着床的癌细胞冲刷带出腹腔。(2)温热可与化疗发生协同作用，有研究表明温热作用可以增加肿瘤细胞对铂类化疗药物的转运及摄取，提高化疗敏感度。(3)热疗可使癌细胞表面蛋白变性，改变细胞膜通透性，使药物易于进入细胞内充分发挥抗癌作用[7]。(4)热灌注化疗液经腹膜吸收后通过门静脉入肝，可清除门静脉内的癌细胞和防治肝转移。

本研究中病例数仍较少，随访时间为3年，腹腔热灌注化疗的疗效可能未完全体现，未能体现对患者5年生存率的影响，有待进一步随访观察和研究。

1 Nakagawa S,Nashimoto A,Yabusaki H.

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2 郭继红，闫志峰，张祖平.进展期胃癌患者67例术后腹腔持续温热灌注联合静脉化疗的临床观察[J].中国实用医刊，2012，39(12)：72-74.

3 Mátrai Z,Péley G,Kovács T,et al.Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for peritoneal carcinomatosis caused by recurrent inflammatory myofibroblastic sarcoma:a case report and review of the literature[J].Orv Hetil,2006,147(4):147-158.

4 曾家耀，陈明科，江现强，等.消瘤汤联合腹腔热灌注化疗对胃癌患者术后生存质量及血清血管内皮生长因子表达的影响[J].中国全科医学，2010，13(10)：3447.

5 赵晓宇，李兴文，祢海宁,等.腹腔热灌注化疗联合静脉化疗对进展期胃癌术后的疗效观察[J].中国实用医药，2012，7(14)：148-149.

6 李守淼，李保中，刘志强,等.胃癌术后早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗的临床分析[J].中华胃肠外科杂志，2012，15(2)：189.

7 Bozzetti F,Yu W,Baratti D,et al.Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer[J].J Surg Oncol,2008,98(4):273-276.