比伐卢定与替罗非班加肝素在急诊经皮冠状动脉介入治疗中疗效与安全性的比较*

徐会圃，刘长梅

比伐卢定与替罗非班加肝素在急诊经皮冠状动脉介入治疗中疗效与安全性的比较*

徐会圃，刘长梅

目的：比较比伐卢定与血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂替罗非班加肝素在急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中疗效及安全性。

急性心肌梗死；比伐卢定；急诊经皮冠状动脉介入治疗；替罗非班； 普通肝素

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:430.)

急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前急性心肌梗死患者冠状动脉再灌注的最有效的方法，就患 者 存 活率而 言 他优于 溶 栓 治疗[1-3]， 但 急诊 PCI术后无复流现象的发生严重影响了患者的预后，这就要求在急诊PCI治疗的同时加用其他辅助药物治疗，在辅助药物治疗中最多的策略主要集中在抑制凝血酶和血小板的激活上，已有研究表明血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂加肝素明显改善了急诊 PCI术后冠状动脉造影及临床预后结果[4-10]，但在急诊PCI中常规应用糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂的作用仍不明确。而比伐卢定作为一种静脉注射的抗凝药物，在直接 PCI时应用的效果可能要好于糖蛋白 IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班加肝素[11]。比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂，对于比伐卢定在急症PCI中的疗效及安全性与替罗非班加肝素的比较尚少见相关报道，本研究的目的是对比伐卢定与替罗非班加肝素在急诊 PCI中作用进行比较，探讨比伐卢定在急诊PCI中的疗效和安全性 ,为比伐卢定在急诊 PCI中的应用提供临床资料。

1 对象与方法

研究对象：选取 2011-12 至 2012-12 连续在我院行急诊 PCI的急性 ST 段抬高型心肌梗死患者 84 例。入选标准：急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断根据美国心脏病学学会 /美国心脏协会 /欧洲 心脏 病学会（ACC/AHA/ESC）的标 准[12]，胸痛或胸部不适至少持续 30 min，12 导联心电图相邻 两 个或 两 个以 上 导联 ST 段 抬 高超 过 0.1 mm，或新出现的左束支传导阻滞。排除标准：①有心原性休克、左主干狭窄、先前曾行冠状动脉旁路移植术和 PCI，肾功能不全、和活动性感染 ,②急性心肌梗死机械并发症；③既往重大手术 /外伤史，出血性疾病史，脑血管意外史，凝血疾病和血小板减少症病史，已知的肝肾功能受损。将84 例患者随机分为比伐卢定组 (43 例 ) ：男 29 例，女 14 例，年龄 35～82（64.48±10.78）岁。替罗非班加肝素组（43 例）：男 31 例，女 12 例，年龄 34～81（63.23±10.85）岁。两组患者基本特征比较差异无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 两组患者基本特征比较

急诊 PCI手术过程：入院后所有患者立即嚼服阿司匹林 300 mg，口服氯吡格雷 (波立维 )600 mg。比伐卢定组：在急诊 PCI术前首先静脉给予负荷剂量比伐卢定（0.75 mg/kg）,然后，以 1.75 mg/（kg·h） 持 续 静 脉点滴 4 h。替 罗 非 班 加 普 通肝素组：术前静脉内注入普通肝素 100 U/kg,同时静脉内注入 10 μg/kg 负荷剂量替罗非班，然后以0.75 μg/（kg·min）持续 静脉滴注 36 h。冠状动 脉造影及 PCI操作过程在德国西门子数字显影机完成；冠状动脉造影确定梗死的相关罪犯血管，对梗死相关罪犯血管行急诊 PCI术。两组术后每天阿司匹林 100 mg、氯吡格雷（波力维 ）75 mg 口服，每 12 h 皮下注射低分子肝素 1 次，连续 5 天。

ST 段回降百分比检测：急诊 PCI术前与术后 90 min 心电图梗死相关导联 ST 段抬高总和的差值比术前心电图梗死相关导联 ST 段抬高总和定义为 ST 段回降百分比。ST 段回降百分比＜ 30% 定义为无 ST段回降，ST 段回降百分比 30%～70% 定义为部分 ST段回降，ST 段回降百分比＞ 70% 定义为完全 ST 段回降。

心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流检测：有两名未知情冠心病介入专家评估，TIMI血流 0 级：无灌流，闭塞部位及远端无前向血流（造影剂）充盈。TIMI血流 1 级：微灌流，造影剂通过闭塞处，但在任一时刻均无造影剂通过闭塞段血管远端的前向血流。TIMI血流 2 级：部分灌流，造影剂通过闭塞段且到达远端血管，但充盈速度明显慢于正常血管。TIMI血流 3 级：完全灌流，前向血流快速而完全地充盈远端血管[13]。

N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP ）测定：分别于 急诊 PCI术后第 1 天 及术后第 7 天采肘静脉血 5 ml, 立即以 2500 r/min 离心 5 min，连续两次，分离血清， NT-proBNP 水平测定采用电化学发光免疫分析法。

出血并发症：出血严重程度根据 2011 年出血学术研究联合会（BARC）心血管临床试验出血定义标准化专家共识判定[14]。BARC 把出血定义为 6 型：0 型：没有出血。1 型：不是活动性出血，不需就医或住院。2 型：明显的活动性出血，达不到 3～5 型标准，但至少符合以下 1 条标准 :①需要非手术方式干预 ;②需住院或者治疗等级增加 ;③需要快速评估。3 型：3a 型：有明显出血使血红蛋白降低 3～5 g/dl( 30～50 g/L),需要输血；3b 型：有明显出血使血红蛋白降低≥ 5 g /dl( 50 g/L)；3c 型：颅内出血。4型：与冠状动脉旁路移植术有关的出血。5型 :致命性出血。

统计学处理：采用 SPSS 15.0 软件包进行统计学处理，计量资料用±s表示，采用t检验。计数资料用百分数表示，采用 χ2检验或 Fisher精确 χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

PCI术后 2 h ST 段回降百分比、TIMI血流比率及术后第 1 天及术后第 7 天血清 NT-proBNP 水平差值，两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。表2

比伐卢定组有1例患者发生消化道出血，消化道出血量为 200～250 ml,无血流动力学障碍，停用抗栓药并给予质子泵拮抗剂后治愈。替罗非班加肝素组发生消化道出血4例，3例消化道出血量为200～300 ml,1 例消化道出血量为 300～400 ml, 均无血流动力学障碍，停用抗栓药并给予质子泵拮抗剂后痊愈。替罗非班加肝素组咯血5例，均为痰中带血，停用替罗非班后自愈。比伐卢定组消化道出血、咯血发生率明显低于替罗非班加肝素组,两组比较差异有统计学意义 (P＜0.05, P＜0.01)。比伐卢定组 2 型出血发生率明显低于替罗非班加肝素组,两组比较差异有统计学意义 (P＜0.01)。表2

表2 两组患者术后参数比较

3 讨论

这个研究探讨了急诊 PCI时单用比伐卢定对急性 ST 段抬高心肌梗死患者 ST 段回降百分比、TIMI血流分级、术后第 1 天及第 7 天 NT-proBNP水平差值水平的影响。研究表明与替罗非班加肝素组相比，单用比伐卢定同样改善急诊 PCI患者心肌灌注水平和梗死后心功能，并且明显降低了出血的发生率。急性心肌梗死再灌注治疗中血管再通的间接指标之一是心电图抬高 ST段回降百分比，我们的研究表明单用比伐卢定组和替罗非班加肝素组 ST 段回降百分比 ＞70% 分别为91% 和 93%。冠状动脉造影 TIMI血流分级是急性心肌梗死再灌注治疗中血管再通的直接指标，本研究中比伐卢定组 TIMI 3 级血流所占比例为83.7%， 替 罗 非 班 加 肝 素 组 为 81.4%。术后第 1天及第 7 天 NT-proBNP 水平差值在比伐卢定组为（732.36±87.91）pg/ml， 替 罗 非 班 加 肝 素 组为（725.50±84.17）pg/ml， 研 究 结 果 表 明 在 急诊 PCI时比伐卢定组和替罗非班组相比无论在心肌灌注水平或心功能改善方面，两组之间没有明显差异，疗效相当，这些数据表明，单用比伐卢定提供与替罗非班加肝素同样的抗心肌缺血保护作用，事实上，比伐卢定除了直接的抗血栓作用，已有研究表明能降低血小板活化和单核细胞活化 从而更 好地 发挥 其抗血栓作 用[15]。Acuity 研究表明在 PCI时单用比伐卢定是有效的抗栓治疗的选择，临床随访 30天复合缺血（急性心肌梗死或缺血所致未计划的再血管化治疗）发生率、死亡 率与 替罗 非班 加肝素相比 没有 明显 差异[16]。在REPLACE-2 研究的一个糖尿病患者的亚组分析也表明，单用比伐卢定在 30天复合终点死亡率、心肌梗死和急诊血运重建率与替罗非班加肝素相比 并没 有增加（5.7% vs 5.9% P=0.39）[17]。我们的研究中单用比伐卢定对急性 ST段抬高心肌梗死直接 PCI后 ST 段回降百分比及 TIMI血流的改善及术后第 1 天及第 7 天 NT-proBNP 水平差值与替罗非班加肝素组差异无统计学意义，也支持上述观点。

抗栓治疗的进展和早期直接PCI的应用，已经显著减少了急性 ST段抬高心肌梗死患者缺血事件的复发和死亡。伴随着抗栓强度的增强，直接 PCI缺血事件相对减少，但出血并发症却明显增加，发生严重出血并发症患者心血管恶性事件发生率明显增高，临床预后不良。因此，在急诊 PCI时抗栓治疗效果提高的同时，怎样规避出血风险，使临床净获益增加显得十分重要。我们的研究发现在急诊 PCI时单用比伐卢定提供与替罗非班加肝素同样的抗心肌缺血保护作用，替罗非班加肝素组却明显增加了出血的发生率，消化道出血发生率占 9.3%，咯 血 占 11.6%，BARC Ⅱ 型 出 血发生 率 为 20.9%，均 明 显 高 于 单 用 比 伐 卢定组 2.3%、0% 和 2.3%，说明急诊 PCI时单用比伐卢定比替罗非班加肝素更安全；在 REPLACE-2 研究的糖尿病亚组人群中单用比伐卢定并未表现出主要出血率的明显降低，但在 Acuity 研究中单用比伐卢定组比肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂组明显减少了糖尿患者大小出血事件的发生率（3.7% vs 7.1%，P＜0.001），我们的研究果与 Acuity 研究结果相似。Acuity 研究还显示，随访 30天发生心肌梗死对早期死亡来说是重要的预测指标，而 30天发生出血则与早期和晚期死亡独立相关，因此急诊 PCI时加大抗栓力度的同时，更应该注意出血的并发症，注意选用抗栓效果好而出血并发症少的药物，从而更好地改善患者预后。

总之，单用比伐卢定与替罗非班加肝素相比，比伐卢定同样有抗心肌缺血的保护作用，并明显减低了大出血发生率，在急诊 PCI治疗过程中是有效和安全的抗栓药物。

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Comparative Study of Efficacy and Safety Between Bivalirudin and Tirofiban Combining Heparin in Patients During Percutaneous Coronary Intervention

XU Hui-pu, LIU Chang-mei
Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Binzhou Medical College, Binzhou (256603), Shandong, China

XU Hui-pu, Email: xuhuipu@126.com

Objective: To compare the efficacy and safety between bivalirudin and tirofiban combining heparin in patients with emergent primary percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 86 patients suffered from acute STEMI received primary PCI were randomly divided into 2 groups. Bivalirudin group, the patients received bivalirudin 0.75mg/kg, followed by an infusion of bivalirudin 1.75mg/(kg·h) during PCI procedure. Tirofiban plus heparin group, the patients received tirofiban 10ug/kg, followed by tirofiban infusion of 0.075μg/ (kg·min) for 36 hours, and meanwhile, taken heparin 100 units/kg during PCI procedure. n=43 in each group. The sum of ST-segment (sumSTR) resolution at 90 minute after PCI and the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow grade were assessed between 2 groups. The differences of NT-proBNP at 1, 7 days after PCI and the major bleeding after PCI were observed in both groups.Results: There were no real differences in sumSTR, TIMI flow grade and NT-proBNP levels at 1 and 7 days after PCI between two groups, P＞0.05. The gastrointestinal bleeding and coughing up blood after PCI were significantly lower in Bivalirudin group than those in Tirofiban plus heparin group P＜0.05 and P＜0.01 respectively. The incidence of type 2 bleeding was much lower in bivalirudin group, P＜0.01.Conclusion: Bivalirudin and tirofiban plus heparin had the same efficacy for treating the STEMI patients during primaryPCI, while bivalirudin may significantly reduced the bleeding in such patients.

Acute myocardial infarction; Bivalirudin; Emergent percutaneous coronary intervention; Tirofiban; Unfractionated heparin

2013-04-18）

（编辑：王宝茹）

山东省高等学校科技计划项目（编号 :J11LF98）

256603 山东省滨州市，山东省滨州医学院附属医院 心内科（徐会圃 ），内分泌科（刘长梅 ）

徐会圃 副教授 博士研究生 主要从事心血管病介入方面研究 Email：xuhuipu@126.com 通讯作者：徐会圃

R54

A

1000-3614（2013）06-0430-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.008

方法：86 例接受急诊 PCI 治疗的急性 ST 段抬高型心肌梗死患者，随机分为比伐卢定组 (43 例 ) 和替罗非班加肝素组（43 例）。所有患者在发病 12 h 内行急诊 PCI术，比伐卢定组：在急诊 PCI术前首先静脉给予比伐卢定负荷量（0.75 mg/kg）,然后，以 1.75 mg/（kg·h）持续静脉点滴 4 h。替罗非班加肝素组：术前静脉内注入 10 μg/kg 替罗非班，然后以 0.075 μg/（kg·min）持续静脉滴注 36 h,同时静脉内注入普通肝素 100 U/kg。观察两组 PCI 术后 90 min 心电图ST 段回降百分比；心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级，检测两组术后第 1 天及术后第 7 天 N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP ）水平，并观察两组出血的发生率。

结果：比伐卢定组与替罗非班加肝素组 ST 段回降百分比、TIMI3 级血流比例、术后第 1 天及术后第 7 天 NT-proBNP水平差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。比伐卢定组消化道出血、咯血发生率明显低于替罗非班加肝素组 ,差异有统计学意义 (P＜0.05，P＜0.01)。比伐卢定组 2 型出血发生率明显低于替罗非班加肝素组 ,差异有统计学意义 (P＜0.01)。

结论：急性 ST 段抬高型心肌梗死患者直接 PCI时，比伐卢定与替罗非班加肝素相比有相同的疗效，但出血并发症较低。