亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度关系的Meta分析

王海龙， 张 娜， 张文良， 时景璞

颈动脉内膜增厚能够导致动脉硬化进而参与心脑血管疾病的发生、发展[1]。亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism,SCH)是以血清促甲状腺激素(TSH)水平增高，血清游离甲状腺激素(FT4)和血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平在参考范围内为特点的一种内分泌代谢性疾病[2]。目前SCH是否能导致颈动脉内膜增厚尚有争论。有学者认为与正常者相比，SCH患者颈动脉内膜增厚[3-4]。也有学者认为SCH与颈动脉内膜中层厚度(carotid intima media thickness,C-IMT)无关[5]。本研究采用Meta分析方法综合定量评价SCH与C-IMT的关系。

1　资料与方法

1.1文献纳入和排除标准纳入标准：(1)2001年1月—2011年8月发表的关于SCH和C-IMT关系的病例对照研究或横断面研究文献；(2)文献对SCH进行了准确的定义，并提供SCH及C-IMT的检测方法；(3)文献统计方法正确，并能提供SCH组和正常对照组的C-IMT的均值及标准差。排除标准：(1)文献统计方法错误，前后数据矛盾；(2)重复发表或者数据类似、结果雷同文献只取其中一篇；(3)信息太少等数据无法利用的研究。

1.2检索策略计算机检索Cochrane协作网、MEDLINE、EMBASE、OVID等数据库。检索式为(subclinical hypothyroidism OR borderline hypothyroidism OR subclinical thyroid dysfunction OR thyroid stimulating hormone) AND (carotid intima media thickness OR carotid intima media thickening)。辅以参考文献追溯收集，并对报刊文献等进行相应检索。检索语言为英文，检索日期为2001年1月—2011年8月。

1.3文献资料的提取由两位研究者按提供的检索策略和数据库分别独立检索，排除不符合纳入标准的文献，然后相互评阅，遇到意见不统一时，询问第三者，由第三者协议解决。提取的相关信息包括：文献的第一作者、发表年份、研究对象来源、SCH组及正常对照组的样本量、两组男性人数、两组平均年龄及其标准差、两组平均TSH水平及其标准差或中位数及其范围、两组的平均C-IMT及其标准差。

1.4文献质量评价根据Necastle-Ottawa质量评价标准，本研究从病例组与对照组的选择方法，病例组与对照组的可比性，暴露评估3个方面进行评价，分数越高质量越好，最高10分。本研究>7分定义为高质量文献；4～6分定义为中质量文献；<4分为低质量文献。

1.5统计学方法采用Stata 11.0软件进行Meta分析。对最后入选的文献结果进行异质性检验，并计算异质性检验统计量I2，当I2<50%时采用固定效应模型，I2≥50%时应用随机效应模型对数据进行合并，并探讨纳入文献的异质性来源。计算各文献加权均数差(WMD)和95%CI，并绘制森林图等，最后采用“漏斗图”法和Begg＇s 检验法对发表偏倚进行评价[6]。

2　结果

2.1检索结果初步检索到文献135篇，通过阅读文献标题、摘要排除104篇文献，经过阅读全文后，排除22篇文献，包括综述或信件5篇；未说明SCH定义3篇；未提供血清TSH或C-IMT检测方法3篇；数据不全或以中位数表示等无法利用11篇。最终共纳入9篇文献[7-15]，累计样本量4 551例(见表1)。

表1　纳入文献的基本情况Table 1　General information of the included studies

注：SCH=亚临床甲状腺功能减退，TSH=促甲状腺激素，C-IMT=颈动脉内膜中层厚度；-为未提供数据；▲数据以中位数(全距)表示

2.2Meta分析结果

2.2.1SCH与C-IMT的关系将纳入的文献进行Meta分析，发现I2=87.9%，说明各文献研究结果之间存在严重异质性，故采用随机效应模型对各文献结果进行合并。结果显示SCH组与正常对照组的C-IMT比较差异有统计学意义〔WMD=0.05，95%CI(0.02，0.07)，见图1〕。

2.2.2按年龄分层研究SCH与C-IMT的关系以60岁为界将纳入文献的研究对象按平均年龄分层进行亚组分析：经分析发现<60岁SCH组与正常对照组比较C-IMT差异有统计学意义〔WMD=0.06，95%CI(0.01，0.10)〕。而≥60岁SCH组与正常对照组比较C-IMT差异无统计学意义〔WMD=0.01，95%CI(-0.01，0.03)，见图2〕。

2.2.3按研究对象来源分层分析SCH与C-IMT的关系按照各文献研究对象来源分为医院来源及社区来源，医院来源的研究对象经合并后发现SCH组与正常对照组比较C-IMT间差异有统计学意义〔WMD=0.07，95%CI(0.02，0.11)〕。社区来源的研究对象经合并后发现SCH组与正常对照组比较C-IMT间差异无统计学意义〔WMD=0.00，95%CI(-0.02，0.02)，见图3〕。

2.2.4按SCH患者TSH水平分层分析SCH与C-IMT的关系纳入研究的文献中有1篇未提供SCH组的平均或中位TSH水平，故将其余8篇文献中SCH患者分为TSH水平<10 mU/L组和TSH水平≥10 mU/L组，并分析SCH者与正常者C-IMT情况。TSH水平≥10 mU/L组经合并后发现SCH组与正常对照组比较C-IMT间差异有统计学意义〔WMD=0.08，95%CI(0.05，0.12)〕。TSH水平<10 mU/L组经合并后发现SCH组与正常对照组比较C-IMT间差异亦有统计学意义〔WMD=0.05，95%CI(0.01，0.09)，见图4〕。

2.3发表偏倚分析图形左右对称，呈漏斗状(见图5)；采用Begg′s检验法进行发表偏倚评估：Begg检验得出Z=0.94，P=0.348>0.05，无统计学意义。

图1　SCH与C-IMT关系的森林图Figure 1　Forest plot for the relationship between SHC and C-IMT

图2　不同年龄人群SCH与C-IMT关系的森林图Figure 2　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different age

图3　不同来源人群SCH与C-IMT关系的森林图Figure 3　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different population

图4　不同TSH水平的SCH与C-IMT关系的森林图Figure 4　Forest plot for the relationship between SCH and C-IMT by different TSH level

图5　发表偏倚评估漏斗图Figure 5　Funnel plot for evaluating the publication bias

3　讨论

C-IMT是反映动脉粥样硬化的早期指标，可以判断动脉硬化的程度。目前，SCH导致动脉硬化的机制尚不十分清楚。SCH可能通过以下几方面影响C-IMT，进而促进动脉硬化的发生和发展。(1)SCH患者内皮源性一氧化氮生成减少，使血管舒张功能障碍，导致血管内皮损伤[16]；(2)SCH通过影响凝血因子导致血液呈高凝血状态[17]；(3)SCH患者可出现血胆固醇、三酰甘油偏高，低密度脂蛋白下降[18-22]。本研究利用Meta分析方法尝试综合评价SCH与C-IMT之间的关系。

本Meta分析结果表明，SCH与C-IMT关系的合并WMD为0.05，且有统计学意义。表明SCH对颈动脉内膜增厚有促进作用，提示SCH可能是颈动脉内膜增厚的潜在危险因素。本Meta分析发现各文献研究结果之间存在严重异质性(I2=87.9%)，故采用随机效应模型对各文献结果进行合并，并按照可能影响各文献研究结果异质性的因素进行分层分析。探讨异质性来源时，着重考虑患者来源，患者年龄等方面，根据WHO以及中国人口的老龄化标准，将≥60岁患者认定为老年人，通过分析发现年龄<60岁的SCH患者C-IMT与正常对照者相比差异有统计学意义，而年龄≥60岁的SCH患者C-IMT与正常对照者相比差异无统计学意义，说明SCH对C-IMT的作用可能主要影响<60岁人群，提示年龄<60岁的SCH患者应注意预防颈动脉内膜增厚，以免导致动脉硬化的发生。按研究对象来源分亚组分析发现，以医院人群来源的研究中SCH与C-IMT关系的合并WMD有统计学意义，而纳入的3篇社区人群来源的研究并不能确定SCH与C-IMT的关系。对研究文献中SCH患者的平均或中位TSH水平进行亚组分析发现，TSH水平≥10 mU/L组合并WMD较TSH水平<10 mU/L组合并WMD大，提示当SCH患者TSH≥10 mU/L时，应适当治疗并注意C-IMT，防止动脉硬化的发生。

目前国际上并无统一的TSH检测方法及SCH定义的上限值，本Meta分析对TSH水平是以均数或中位数分组的，这可能对结果产生一定的影响。此外，Meta分析本身属于观察性研究，因此可能受混杂因素的影响而存在偏倚[23]。再有，由于检索的文献中有一些研究结果不完整，分析时无法利用，造成了信息的流失。本研究通过查阅大量文献并严格按照纳入和排除标准收集文献，故选择偏倚比较小，采用Begg′s检验法对发表偏倚进行评估，结果提示发表偏倚较小，这在一定程度上保证了结果的可靠性。

综上所述，本Meta分析结果表明SCH可能与颈动脉内膜增厚有关，但考虑到Meta分析的局限性，要确定SCH与C-IMT的关系还需要大样本量的前瞻性研究来支持。

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