以肾梗死为首发症状的原发性抗磷脂综合征一例诊治分析

高 岚

抗磷脂综合征(APS) 是由Hughes[1]于1983年首次描述，1985年正式命名的一种新发现的非器官特异性自身免疫性疾病，又称抗磷脂-血栓形成综合征[2]。APS分为原发性抗磷脂综合征(PAPS)和继发性抗磷脂综合征(SAPS)。PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关；多见于青年人，男女发病率之比为1∶3.1，女性发病的中位年龄为30岁[3]。SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征(Catastrophic APS)，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。现对我院收治的1例以急性肾梗死为首发症状的PAPS患者的诊治情况进行分析，以提高对本病的认识，以免延误治疗。

1 病例简介

患者，女，19岁。因“右上腹及腰部疼痛半月余，加重2 d”于2012-02-28入院。患者半月前无明显诱因出现右上腹痛，初为绞痛，后转为持续性且阵发性加重。2 d前右上腹疼痛呈刀割样，来院就诊。既往体健，个人史、家族史无特殊，药敏史无。

体格检查：体温36.9 ℃，脉搏86次/min，呼吸19次/min，血压105/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，发育正常，营养中等。意识清，皮肤潮湿多汗，皮肤黏膜和巩膜无黄染，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大。甲状腺无肿大。心率86次/min，律齐，未闻及心脏杂音。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。腹软，右肋下及脐周压痛，肝脾肋下未及，右下肢轻度肿胀。实验室检查：血白细胞计数8.8×109/L，血红蛋白137 g/L，血小板计数(PLT)31×109/L；尿蛋白≥3 g/L，尿红细胞(BLD)(++++)。肝肾功能正常。腹部彩超示：(1)肝内胆管壁钙化灶；(2)胆囊壁毛糙增厚；(3)右肾弥漫性病变待除外(左肾8.6 cm×4.5 cm×6.0 cm，右肾9.2 cm×3.7 cm×4.0 cm)，皮质回声增强，结构紊乱。

诊治经过：入院后予以解痉、抗感染等对症治疗。患者仍持续腹痛，不发热，继而出现腹胀，进食后呕吐，右下肢肿胀较入院时明显。

3月1日请外科和肾内科会诊。体格检查：腹膨隆，右肋下及脐周压痛，稍有肌抵抗，反跳痛(-)，右腰部叩痛，右下腹轻压痛，肠鸣音减低。复查PLT为27×109/L。会诊意见：根据患者病史及体格检查情况，考虑有麻痹性肠梗阻，右上腹痛待查、PLT减少待查。予胃肠减压、甘油灌肠，泼尼松50 mg口服，1次/d，头孢呋辛钠(西力欣)1.5 g静脉滴注,2次/d。预约下肢血管彩超和肾脏血管彩超，复查肾脏B超。

3月2日患者排出的尿液中可见多个血块，腹痛明显。输血小板后复查PLT为30×109/L。行下肢血管彩超示：右下肢股总、股浅静脉及腘静脉血栓形成。肾脏血管彩超示：右肾动脉血流阻力明显增高，右肾静脉内无明显血流信号，符合右肾静脉栓塞。肾脏彩超示：左肾9.7 cm×4.3 cm×4.2 cm，右肾11.8 cm×5.4 cm×6.7 cm，皮质回声增强，右肾血流信号较左肾稍少，右肾弥漫性病变。请血液科会诊：PLT减低，溶栓为禁忌，抗凝治疗有风险，建议补充血小板，200 U/d，输注3 d，继续口服泼尼松治疗，50 mg/次，1次/d。检查易栓全套。

3月3日泌尿外科会诊：肾静脉血栓，PLT减低，围术期并发症风险大，目前不适合开放手术，首选血管介入取栓术。复查PLT为49×109/L，有所回升。

3月4日下腔静脉造影示：下腔静脉于右肾静脉开口处可见一偏心性充盈缺损，形态不规则，考虑下腔静脉右肾静脉开口处肿瘤，血栓不除外。右下肢股总、股浅静脉及腘静脉血栓形成。患者入院后PLT进行性下降，结合实验室检查结果，考虑血栓可能性大，行右股静脉滤器植入术。术中见：右肾静脉血栓，右下肢深静脉血栓，下腔静脉内肾静脉水平巨大血栓。复查PLT为52×109/L。

3月5日易栓全套检查结果：蛋白S 53%(参考值55%～145%)，狼疮样抗凝物质比值(SLC-R)〔SLC-R=狼疮抗凝物质筛选试验检测值(SLC-S)/确诊试验检测值(SLC-C)〕1.22(参考值<1.3)。抗心磷脂抗体(ACL)(++++)，血小板表面相关抗体(PAIgG)1 732 ng/107血小板(参考值<128 ng/107血小板)。抗核抗体(-)，抗ds-DNA抗体(-)。请免疫科会诊：患者青年女性，19岁，既往体健，无诱因出现右上腹痛，PLT减低就诊。入院检查发现右肾静脉血栓，右下肢深静脉血栓，下腔静脉内肾静脉水平巨大血栓。根据患者病史及体征表现为血栓形成，PLT减低，ACL(++++)，诊断APS，不伴有结缔组织病，无系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病，发病可能与遗传、感染等因素有关，考虑PAPS诊断确立。经过治疗，目前患者PLT恢复至56×109/L，已>50×109/L，可以开始抗凝治疗：低分子肝素钙注射液(速碧琳)0.4 ml(依据患者的体质量，按0.1 ml/10 kg的剂量)，2次/d(间隔12 h)，皮下注射，共用10 d，于注射第6天开始加用华法令(与速碧琳交叉3～4 d)3 mg,1次/d口服。国际标准化比值(INR)控制在2～3(2.2左右)。病情好转出院。继续抗凝治疗，监测INR。

随访情况：出院后针对血栓长期口服华法令抗凝治疗，3 mg/次，1次/d，监控INR 2～3。针对免疫性血小板减少继续激素治疗，口服泼尼松50 mg，1次/d，连服6周，以后每2周减5 mg，至30 mg/d，连服4周，以后每2周减2.5 mg。定期免疫内科复诊，进行5年以上的随访，以排除继发于系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病。

2 讨论

APS是指由抗磷脂抗体(APL)引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成、习惯性流产、PLT减低等。APL是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体,其中包括狼疮样抗凝物质(LA)、ACL、抗磷脂酸抗体(anti-phosphatidic acid antibody)和抗磷脂酰丝氨酸抗体(anti-phos-phatidyl serine antibody)等。

2.1 APS血栓形成的机制 体内凝血及纤溶系统的异常引起血管内血栓形成是APS的病理基础。APS的靶抗原及抗体有其异质性，目前认为APS血栓形成的机制有以下几点：(1)对血管内皮细胞的影响：血管内皮细胞有促凝和抗凝的双重作用，APS的相关抗体通过影响内皮细胞功能，导致血栓形成。Zhou等[4]报道APS患者自身抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPI)抗体及APL(IgG型)能刺激内皮细胞，使组织因子(TF)mRNA表达水平和TF活性增强，发挥促凝作用。此外，APS还可破坏内皮细胞的膜联蛋白5(annexin-5)抗凝屏障，减少前列环素(PGI2)的合成，影响内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(tPA)，导致纤溶活性降低，造成血管内皮免疫损伤，促进血栓发生。(2)对血小板的影响：APL的相关抗体可增强血小板活性，使血栓素产生增加，从而诱导血栓形成。据报道，抗β2GPI抗体及其复合物能与血小板上载脂蛋白E受体2(ApoER2)结合，诱导血小板黏附[5]。当有低剂量凝血酶时，IgG型APL或其F(ab′)2片段与β2GPI复合物也可与ApoER2结合，使磷脂酶A2磷酸化，通过磷脂酶A2使血小板产生大量血栓素。另外，PGI2是重要的血小板聚集抑制剂且有较强的扩血管作用，APS可抑制PGI2的产生和释放。由于血栓素升高及PGI2降低，血管收缩血流缓慢、血小板聚集增强，增加血栓形成的危险性。(3)对抗凝及纤溶系统的影响：APS通过与氧化的细胞膜磷脂结合而抑制活化蛋白C(PC)的激活，或通过降低血栓调节蛋白(TM)的活性而干扰PC激活，使循环中活化PC(APC)水平降低，抑制APC的抗凝作用[6]。

2.2 APS的诊断 2006年关于APS分类修订标准的国际意见声明(ICS)提出：诊断APS至少需具备两条临床诊断标准中的1条，并至少具备3条实验室诊断标准中的1条，实验室指标需重复检测2次或2次以上，间隔至少12周[7]。

表1 APS分类修订标准(2006)的国际意见声明
Table1 International consensus statement on APS classification revised standards,2006

临床诊断标准 血管血栓形成 任何组织器官发生1次或1次以上动静脉或小血管血栓形成(需有影像学或组织病理学客观证据，且组织病理学上不伴有明显血管壁炎症)。 病理妊娠 发生1次或1次以上不明原因死胎(妊娠10周或10周以上，经超声或胎儿直接检查未见明显形态异常)。发生1次或1次以上因子痫、严重先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产(妊娠34周或34周以内，新生儿无明显形态异常)。连续3次或3次以上不明原因自然流产(妊娠10周以内，排除母体解剖学或激素水平异常及父母双方染色体异常)。实验室检查诊断标准 狼疮样抗凝物质(LA) 按照国际血栓止血协会指南检测到血浆中存在LA至少2次，2次检测时间间隔至少12周。 ACL 采用标准化的ELISA法在血清或血浆中检测到中、高滴度(>40GPL或MPL，或>正常人滴度分布的第99百分位数)的IgG和(或)IgM类ACL至少2次，2次检测时间间隔至少12周。 抗β2GPI抗体 采用标准化的ELISA法并按推荐的操作规程在血清或血浆中检测到抗β2GPI抗体IgG和(或)IgM型(滴度大于正常人滴度分布的第99百分位数)至少2次，2次检测时间间隔至少12周。

2.3 APS的治疗 主要包括四方面：预防、急性血栓性微血管病的治疗、APS相关妊娠的处理、其他治疗。

2.3.1 预防 联合应用小剂量阿司匹林、他汀类降血脂药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以明显降低血管内皮活化和动脉粥样硬化的进程。

2.3.2 急性血栓性微血管病的治疗 血栓事件发生后的主要治疗措施为对症处理及预防复发。急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72 h内手术，动脉血栓在8～12 h内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可以溶栓，常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗，但PLT<50×109/L时禁止抗凝治疗。根据INR调整抗凝药物的剂量。在未明确诊断的情况下可行栓塞血管滤器放置术，以防栓子脱落致重要器官梗死。

2.3.3 APS相关妊娠的处理 包括预防流产、预防血栓形成、改善胎盘功能、产后治疗等方面。对确诊的APS患者及早治疗可有效防止流产和妊娠并发症的发生。可采用大剂量泼尼松(40 mg/d)与小剂量阿司匹林(80 mg/d)联合治疗，妊娠中、晚期大剂量应用肝素(20 000 U/d)，以达到抗凝的目的。

2.3.4 其他治疗 有研究表明他汀类药物及ACEI有助于降低APL阳性患者血栓事件的发生[8-9]。APS动物模型证实他汀类药物在血管内皮抗炎、抗血栓形成中起重要作用[8，10]。ACEI可抑制单核细胞表达TF，与APL相互作用后可使其表达上调[11]。

2.4 诊治反思 APS是一种APL阳性并可导致全身大小血管血栓形成的临床综合征。本资料中的患者为无其他疾病的健康青年女性，以自发性急性肾梗死为首发表现，极为少见。提示我们在临床工作中遇不明原因的血管内血栓形成致器官栓塞的患者时应考虑到APS可能，及早进行相应实验室检查和监测，避免漏诊、误诊，造成多器官功能衰竭甚至死亡。

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