饮酒与口腔鳞状细胞癌关系的Meta分析

狄辉

饮酒与口腔鳞状细胞癌关系的Meta分析

狄辉

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）在东亚，南亚，拉丁美洲地区较为常见，30%东亚人的乙醛脱氢酶基因2（ALDH2）存在缺乏或，这一现象被认为导致酒精代谢产物乙醛在体内较长时间的蓄积，与东亚人群多发的口腔，上消化道肿瘤有一定的关系。研究表明，OSCC占全身恶性肿瘤的第六位，每年口腔鳞癌的患病率大约为64.4万，其中有20万左右因口腔鳞癌死亡，近30多年来其5年生存率无明显提高[1-2]。由于鳞癌的早期特征并不明显，常常仅表现为局部的红肿、溃疡，导致许多口腔鳞癌患者在出现明显肿块，疼痛甚至颈部淋巴结转移时才就诊，耽误了最佳治疗时机。既往研究多将年龄、性别、抽烟、受教育程度、居住地、种族等多元因素与头颈癌的发生进行综合分析，缺乏特异性的针对饮酒与OSCC发生的研究，而且由于酒精性饮料的种类，肿瘤的类型、部位，样本的数量等存在较大的变异，因此深入研究饮酒与OSCC的发生仍然具有重要意义。

1 材料和方法

1.1 检索策略 以“头颈癌，口腔癌，酒精，乙醛，酗酒，肿瘤”为关键词，计算机检索中国知识资源总库（1979-01-01—2012-07-01）、万方数据库（更新至2012-01-16）、维普数据库（1989-01—2012-02）。以英文关键词“alcohol drinking，alcohol consumption,alcoholic beverage,drinker,oral cancer，oral squamous carcinoma”检索Pubmed（更新至2012-01）、Cochrane（更新至2012-01）、MEDLINE（1966-2012）、EMBASE（1989-2012）数据库。文献筛查步骤：（1）根据Pubmed、Cochrane初检结果的题名和关键词排除无关的文献；（2）阅读粗选文献的摘要，保留提及酒精与口腔癌相关队列研究，临床病例对照研究文献；（3）下载这些文献的全文，排除单一性别和无法分离出原始统计数据的文献；（4）阅读所选研究的参考文献，逐一从题目到内容进行排查，获得额外的相关文献，加入所选研究。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）1989—2012年期间，以论文形式发表；（2）提供了摘要和原始的研究数据；（3）年龄不限，研究群体需涵盖男女性别；（4）研究方法为队列研究或者病例对照研究；（5）口腔鳞癌包括颊癌、牙龈癌、舌癌、腭癌、口底癌，患者需要有明确的病理诊断；（6）研究语言为中文或者英文。排除标准：（1）题目和摘要为英文，内容为中文，英文以外的文献；（2）失访率＞10%；（3）实验组和对照组的暴露因素，测量的方法不一致。

1.3 统计学处理 数据录入和分析采用Cochrane协作网提供的Revman 5.0.21。采用机会比（OR）分析病例对照研究中酒精暴露与口腔鳞癌发生的关系；以95%的可信区间（CI）表示。用Revman绘制森林图，以体现各个独立研究的95%CI及合并效应量的95%CI；用Revman绘制漏斗图，以分析发表偏倚。

2 结果

2.1 研究资料的基本情况 初检得到相关文献725篇，排除无关研究后得到相关文献70篇；阅读摘要，获得23篇文献，其中中文文献1篇，下载全文；阅读参考文献，再获得3篇文献。根据纳入标准筛查，分析论文数据、研究方法、条件，剔除重复报道、研究质量差、信息不完整而无法利用的文献后，纳入此次分析的文献共计14篇（表1）[3-14，16-17]，其中中文文献0篇。

2.2 饮酒暴露与OSCC关系的Meta分析 对于饮酒量的描述无统一标准，有文献以每日或每周饮酒次数计算[3-4，7]，也有文献以每日摄入酒精含量来计算[10]，有的则直接定性为有或者无。本研究综合以上3种评价方式，将除从不喝酒的个体以外，均定性计算为饮酒相关暴露。计算的暴露于饮酒环境中的例数为病例组和对照组分别减去各自组内非饮酒个体的例数。以Revman定量分析获得的文献，进行资料的合并。计算所需的统计量I2，合并的比值比OR和95%CI。

2.2.1 研究资料的异质性检验 14项研究采用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有同质性。如图1所示，I2=47%＜50%，按照Cochrane系统评价，其异质性可以接受。但χ2检验结果提示P=0.03＜0.1，因此这14个研究不具有同质性。经过对这14个研究的内容进行重新分析，对这些研究在对照的选择，饮酒量的评判标准进行进一步分析和处理，并逐一剔除每一个研究观察合并后OR值的变化，鉴于OR值未发生明显变化，认为这些研究这14个文献均需保留在此次Meta分析中，因此采用随机效应模型对这些独立研究进行合并比较。

表1 14篇文献的基本情况

2.2.2 多个研究效应的合并 如2.2.1中所述，经过对这14项研究的分析、整理，异质性检验和分析，以及处理之后，采用随机效应模型合并研究饮酒暴露在OSCC中的危险度。

2.2.3 合并效应量的检验 如图1所示，Meta分析的合并效应量对应的Z=9.82（P＜0.01），14个研究的合并效应量具有统计学意义。

2.2.4 合并效应量的可信区间 如图1所示，在14项独立的病例对照研究中统计量OR和合并统计量OR采用 95%CI。14项研究的合并效应 OR为 2.19 [1.98，2.43]，其上下界限均＞1，等价于P＜0.05，表明合并效应量具有统计学意义。

2.2.5 敏感性分析 鉴于本Meta分析涉及的研究数量（14项）较少，采用逐一剔除每篇文献来探讨该研究对合并后效应量OR值影响程度及结果稳健性。结果发现处理后的每个OR值上下限均＞1，等价于P＜0.05。显然，排除后结果为发生大的变化，说明本Meta分析的敏感性低，结果较为稳健可信。

2.2.6 发表偏倚分析 本Meta分析的漏斗图如图2所示，采用Revman 5.0版本制作。由于本研究采用的是随机效应模型合并的分析，Revman5.0在制作采用该分析方法产生的漏斗图与旧版本略有不同，缺少了两条形成漏斗样图的虚线。从图2中可以看出，散点较均匀的分布在可信区间范围内，提示纳入的文献没有明显的发表偏倚。

图1 OSCC组和对照组酒精暴露危险度的研究

图2 发表偏倚分析漏斗图

3 讨论

由于口腔解剖结构的特殊性，饮酒、吸烟、嚼槟榔、不良修复体等刺激因素均可直接作用于口腔黏膜。OSCC的发生，多与这些刺激因素的慢性长期作用有关。尽管OSCC的发病是多种因素共同作用的结果，但饮酒暴露因素是OSCC发病的重要因素之一。目前，已有研究表明，乙醇可促进HIV病毒进入口腔黏膜上皮细胞[15]，因此结合临床上OSCC患者多有饮酒史，饮酒暴露因素可能在OSCC的生物始发阶段（如病毒基因的插入，正常上皮细胞DNA的改变等过程）中起到一定的作用。

本文关于饮酒暴露因素与OSCC的关系最终纳入的14个研究均为病例对照研究，研究中与饮酒次数有关的为4项[7-8，11-12]，与饮酒多少有关的为6项[4，9-10，13-16]，与饮酒有无有关的为4项[6-8，14]，与饮酒史有关的为1项[14]。本研究设置的饮酒因素暴露为有除戒酒/不饮酒者外的全部组内个体，包括少频次饮酒、少量饮酒、有饮酒史的个体。合并结果显示，饮酒产生OSCC的相对危险度为2.19，95%CI为[1.98，2.43]，P＜0.05，结果具有统计学意义。此外，敏感性分析显示，本分析涉及的14项研究合并分析的稳定性较好，结果可信度高。

Meta分析是系统评价的重要方法之一，研究结果可合并多个独立研究结果，量化显示相应的因素和疾病的关系，结果有较好的可参考性。本研究对饮酒暴露与OSCC的发病进行了Meta分析，关于OSCC的临床对照研究共有12个，由于对饮酒有无、多少的分析缺乏较为科学、公认的依据，使得这部分Meta分析结果的推广性较为局限。但本研究的敏感性分析显示，对饮酒因素有无的Meta分析结果稳定性较好，结果较为可靠。考虑到目前Meta分析的统计学方法尚不够完善，本身属于观察性研究，还不能满足不同资料类型和不同临床设计方案的需要，本文饮酒因素暴露与OSCC发病的关系，仍需生物医学实验的进一步研究证实。

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2012-08-06）

（本文编辑：欧阳卿）

310006 杭州市口腔医院庆春分院综合科