乳腺癌患者血浆D-二聚体水平的变化及其与临床病理的关系

吴杰 徐笑红 包叶江 张剑英 郑林峰 陈道宝 骆骥才

乳腺癌患者血浆D-二聚体水平的变化及其与临床病理的关系

吴杰 徐笑红 包叶江 张剑英 郑林峰 陈道宝 骆骥才

目的 探讨乳腺癌患者血浆D-二聚体水平变化的意义及其与临床病理因素的关系。方法采用免疫比浊法测定120例乳腺癌患者组和100例健康对照组的血浆D-二聚体水平，比较两组间的差异，同时分析不同临床病理因素下D-二聚体水平的差异。结果乳腺癌组血浆D-二聚体水平显著高于健康对照组（P＜0.05），且在不同TNM分期之间有显著差异；同时血浆D-二聚体水平在三阴（ER、PR、HER2均为阴性）乳腺癌患者中要显著高于非三阴患者，在1年生存率的分组比较中也有显著差异。结论乳腺癌患者血液处于高凝和纤溶亢进状态，血浆D-二聚体的水平反映了乳腺癌的恶性程度，与乳腺癌的分期、进展和生存期密切相关，因此D-二聚体水平在乳腺癌血清学诊断和临床应用研究中均有重要价值。

D-二聚体 乳腺癌 ER PR p53 HER2 高凝

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the plasma D-dimer levels in patients with breast cancer and its relation to clinicopathologic features of disease.MethodsPlasma D-dimer levels were measued in 120 breast cancer patients and 100 healthy women,the relation between the plasma D-dimer levels and clinicopathologic features of the disease was analyzed.ResultsThe plasma D-dimer levels in breast cancer group was significantly higher than those in control group(P＜0.05);D-dimer levels in patients with advanced cancer,triple-negative cancer(ER,PR,HER2)and non-survivors were significantly higher than those in early cancer,non-triple-negative cancer and survivors(P＜0.05).ConclusionThe results indicate that the hypercoagulability status is present in breast cancer patients and plasma D-dimer may be a useful maker for the tumor stage,progression and survival in patients with breast cancer.

D-二聚体是纤维蛋白原的一种稳定的终末降解产物，其血液浓度的升高通常是纤维蛋白形成过多和纤溶亢进所致，其在深静脉血栓和肺栓塞的诊断中具有较高的敏感性[1]。近年来，国内外研究发现，D-二聚体在多种癌症中均有显著升高，并且与临床分期、病理及预后有关[2-4]。目前，乳腺癌的常规血清学诊断缺乏理想的肿瘤标志物，因此研究乳腺癌患者血浆D-二聚体水平的变化具有重要意义。本文旨在探讨乳腺癌患者血浆D-二聚体水平的变化及其与临床病理的关系，以期为临床诊治提供帮助。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2010—03-11于浙江省肿瘤医院乳腺外科就诊但未经手术治疗的女性住院患者120例（观察组），年龄31～71（49±12）岁；均经病理检查确诊，排除静脉栓塞以及心血管肺部疾病史。另择同期体检健康女性100例作为对照组，年龄27～58（45±10）岁。两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 采集患者术前及体检健康者空腹静脉血并及时分离血浆和血清。采用免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平（正常值：0～0.5μg/ml），检测仪器为法国STAGO检测仪，试剂为STAGO仪器配套产品。癌胚抗原（CEA，正常值：0～5.0ng/ml）、CA153（正常值：0～25.0ng/ ml）采用化学发光微粒子免疫分析（CMIA）法，检测仪器为雅培ARCHITECT I2000化学发光分析仪，试剂为雅培公司配套产品。观察组患者随访1年，统计生存数。

1.3 统计学处理 采用SPSSl8.0统计软件，呈偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验，ROC曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。

2 结果

2.1 两组对象血浆D-二聚体水平的比较 观察组为0.31～0.70（0.49±0.28）μg/ml；对照组为0.21～0.32（0.26± 0.09）μg/ml。观察组血浆D-二聚体水平显著高于对照组（P＜0.01）。

2.2 乳腺癌患者血浆D-二聚体、CEA、CA153 ROC曲线及AUC的比较 见图1及表1。

图1 乳腺癌患者D-二聚体、CEA、CA153 ROC曲线的比较

表1 乳腺癌患者血浆D-二聚体、CEA、CA153的AUC比较

由图1及表1可见，D-二聚体AUC明显大于CEA及CA153，而且D-二聚体与CA153的AUC差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 乳腺癌患者血浆D-二聚体水平与临床病理因素的关系 见表2。

由表2可见，血浆D-二聚体水平与ER+PR+ HER2、TNM分期、1年生存率明显相关（均P＜0.05）。

表2 乳腺癌患者血浆D-二聚体水平与临床病理因素的关系

3 讨论

血浆D-二聚体是一种特异的纤维蛋白降解产物，其水平的升高常提示体内一定程度的凝血或纤溶的活化[5]。恶性肿瘤患者血液常处于高凝和纤溶亢进状态，因此其血浆D-二聚体水平表达增加[6]。已有研究发现，血浆D-二聚体水平在多种实体肿瘤表达升高，包括肺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌等[3，5，7-8]。同时也有研究表明，血浆D-二聚体水平和恶性肿瘤的分化、分期、进展以及患者预后有关。Kilic等[7]的研究表明，大肠癌患者术前高D-二聚体水平预示着肿瘤的血管浸润、高级别以及患者的不良生存率。Koh等[9]建议，可将血浆D-二聚体和抗凝血酶Ⅲ以及纤维蛋白原和血管性血友病因子作为卵巢癌的预后指标。Langer等[10]的研究表明，低分化、高级别的前列腺癌其血浆D-二聚体水平显著升高。

本研究结果显示，观察组患者D-二聚体水平显著高于对照组，提示乳腺癌患者血液处于高凝和纤溶亢进状态，通过与乳腺癌常规血清标志物CEA、CA153 ROC曲线的比较，发现血浆D-二聚体较CEA、CA153有更高的AUC值，并且与CA153比较差异有统计学意义，因此笔者认为可以将血浆D-二聚体水平作为乳腺癌血清学诊断的一项重要参考指标；在与临床病理关系的研究中，结果显示D-二聚体水平在乳腺癌的不同TNM分期中差异有统计学意义，分期越高差异性越显著，由于TNM分期与肿瘤的大小、淋巴结转移和远处转移有关，因此可以证明D-二聚体水平与肿瘤的进展和侵袭性有关，结合D-二聚体水平在乳腺癌患者1年存活率分组上的差异性，可以认为D-二聚体水平是判断乳腺癌预后的重要因素，这与Dirix等[11]的报道基本一致。

乳腺癌中ER、PR、p53、HER2的表达情况对患者的治疗和预后均有非常重要的指导意义，ER、PR阳性提示肿瘤分化较好，恶性程度较低，治疗效果相对较好，而p53、HER2表达阳性则恰好相反。本研究结果显示，ER、PR、p53、HER2表达阴性和阳性的患者，其D-二聚体水平无明显差异，与Batschauer等[12]的研究结果相同。但本研究也发现，ER、PR阳性患者较阴性患者D-二聚体水平平均值下降，而p53、HER2阳性患者较阴性患者D-二聚体水平平均值升高，其意义有待进一步探讨。同时，ER、PR、HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌患者，其癌组织侵袭性显著增强，更易转移，患者预后差[13-14]。本研究结果显示，三阴性乳腺癌组血浆D-二聚体水平显著高于非三阴性组，进一步提示血浆D-二聚体水平与乳腺癌的侵袭性和不良预后相关，在乳腺癌的研究中具有重要价值。

综上所述，血浆D-二聚体水平在乳腺癌血清学诊断和临床病理关系的研究中均具有重要价值，应将其作为常规的血清学检查指标应用于临床和研究。有研究证实，抗凝药物能通过多种机制发挥抗肿瘤的作用[15-16]，因此能否将血浆D-二聚体作为乳腺癌疗效评估的切入点值得进一步的探索。

[1] Wells P.Advances in the diagnosis of venous thromboembolism [J].J Thromb Thrombolysis,2006,21(1):31-40.

[2]刘秀巧,王淑娟,吴振茹,等.恶性肿瘤与高纤维蛋白原血症[J].中华肿瘤杂志,2002,24(1):51-52.

[3] Antoniou D,Pavlakou G,Stathopoulos G,et al.Predictive value of D-dimer plasma levels in response and progressive disease in patients with lung cancer[J].Lung Cancer,2006,53(2):205-210.

[4]Morii T,Mochizuki K,Kotera M,et al.Perioperative D-dimer levels in patients with musculoskeletal tumours[J].Open Orthop J,2008,2: 130-132.

[5] Oya M,Akiyama Y,Okuyama T,et al.High preoperative plasma D-dimer level is associated with advanced tumour stage and short survival after curative resection in patients with colorectal cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2001,31(8):388-394.

[6]Rak J,Yu J L,Luyendyk J,et al.Oncogenes,trousseau syndrome, and cancerrelated changs in the coagulome of mice and humans [J].Cancer Res,2006,66:10643-10646.

[7] Kilic M,Yoldas O,Keskek M,et al.Prognostic value of plasma D-dimer in patients with colorectal cancer[J].Colorectal Dis,2008, 10(3):238-241.

[8]Madkour B S,Bekheet I W,El Baz A G,et al.Prognostic and Predictive Significance of Haemostatic and Angiogenic Parameters in Cancer Bladder Patients[J].Journal of American Science,2010,6 (11):1092-1095.

[9]Koh S C,Tham K F,Razvi K,et al.Hemostatic and fibrinolytic status in patients with ovarian cancer and benign ovarian cysts: could D-dimer and antithrombin III levels be included as prognostic markers for survival outcome[J]?Clin Appl Thromb Hemost, 2001,7:141-148.

[10] Langer F,Chun F K,Amirkhosravi A,et al.Plasma tissue factor antigen in localized prostate cancer:distribution,clinical significance and correlation with haemostatic activation markers[J]. Thromb Haemost,2007,97:464-470.

[11] Dirix L Y,Salgado R,Weytjens R,et al.Plasma fibrin D-dimer levels correlate with tumour volume,progression rate and survival in patients with metastatic breast cancer[J].Br J Cancer, 2002,86:389-395.

[12]Batschauer A P B,Figueiredo C P,Bueno E C,et al.D-dimer as a possible prognostic marker ofoperable hormonereceptor-negativebreastcancer[J].AnnalsofOncology,2010,21:1267-1272.

[13] Dent R,Trudeau M,Pritchard K I,et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13:4429-4434.

[14]Rakha E A,El-Sayed M E,Green A R,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109:25-32.

[15]Nicole M,Kuderer,Thomas L,et al.Impact of Venous Thromboembolism and Anticoagulation on Cancer and Cancer Survival[J].J Clin Oncol,2009,27(29):4902-4911.

[16]常春霞,陈洪.恶性肿瘤相关凝血功能紊乱与抗凝治疗[J].国际肿瘤学杂志,2008,35(9):677-680.

（本文编辑：欧阳卿）

《浙江医学》对计量单位的要求

本刊执行GB 3100～3102-1993《量和单位》中有关量、单位和符号的规定及其书写规则，具体执行可参照中华医学会杂志社编写的《法定计量单位在医学上的应用》。注意单位名称与单位符号不可混用。组合单位符号中表示相除的斜线多于1条时应采用负数幂的形式表示，组合单位中斜线和负数幂亦不可混用，如ng/kg/min应采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在叙述中应先列出法定计量单位数值，括号内写旧制单位数值；如果同一计量单位反复出现，可在首次出现时注出法定与旧制单位换算系数，然后只列法定计量单位数值。量的符号一律用斜体字，如吸光度（旧称光密度）的符号“”。血压仍以mmHg表示。

本刊编辑部

Plasma levels of D-dimer in patients with breast cancer and its relation to clinicopathologic features of disease

D-dimerBreast cancerER PR p53 HER2 Hypercoagulability

2012-01-12）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院（吴杰、徐笑红、包叶江、张剑英、郑林峰、陈道宝）；浙江大学医学院附属第一医院（骆骥才）