单中心腹膜透析相关性腹膜炎致病菌谱及经验性用药选择的临床研究

史艳玲 邵蓉蓉 林哲 林海芳 许菲菲 黄朝兴 林凡 涂文婷

单中心腹膜透析相关性腹膜炎致病菌谱及经验性用药选择的临床研究

史艳玲 邵蓉蓉 林哲 林海芳 许菲菲 黄朝兴 林凡 涂文婷

目的 探讨单中心腹膜透析（PD）相关性腹膜炎患者的致病菌谱、耐药状况及合理的经验性用药情况。方法选取PD相关性腹膜炎患者74例（共发生109例次PD相关性腹膜炎），记录其透析流出液培养结果、初始治疗方案、疗效和转归。结果共分离出103株病原菌，G+菌69株（67.0%），G-菌27株（26.2%），真菌7株（6.8%），培养阴性21例次（18.1%）。G+菌中以凝固酶阴性葡萄球菌为主（30株、29.1%）；G-菌中以大肠埃希菌为主（13株，12.6%）。金黄色葡萄球菌对头孢唑啉耐药率为100.0%，未发现耐万古霉素的G+菌；大肠埃希菌对头孢他啶的耐药率为20.0%。初始治疗方案含头孢唑啉和含万古霉素的疗效以及含左氧氟沙星/丁胺卡那霉素和头孢他啶的疗效均无明显差异（均P＞0.05）。结论腹膜炎的致病菌谱仍以G+菌为主。金黄色葡萄球菌对头孢唑啉耐药率达100%，不宜将头孢唑啉作为所有患者的经验性用药，头孢他啶、左旋氧氟沙星或丁胺卡那霉素均可作为初始用药。

致病菌谱 耐药性分析 初始治疗 头孢唑啉 万古霉素

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the pathogens and their antibiotic resistance in patients with peritoneal dialysis(PD) -related peritonitis.MethodsOne hundred and nine episodes of PD-related peritonitis from 74 PD patients were treated at Department of Nephrology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College from January 2008 to December 2010. Causative organisms,antibiotic sensitivity and effectiveness of the empirical treatment protocol were retrospectively analyzed.ResultsTotal 103 strain pathogens were isolated:Gram-positive organisms caused 69 episodes peritonitis(67.0%),gram-negative organisms caused 27 episodes(26.2%),fungi caused 7 episodes peritonitis(6.8%),21 cases were culture-negative.Coagulase-negative staphylococcus(30,29.1%),especially Staphylococcus epidermidis(17,16.5%)was the most common gram-positive pathogen.Escherichia coli was the most common gram-negative pathogen(13,12.6%).Resistant rate of S.aureus to cefazolin was 100.0%.Resistant rate of Escherichia coli to ceftazidime was 20.0%.There was no significant difference in cure rate between empirical treatment protocol including cefazolin group and that including vancomycin group(P＞0.05).There was also no significant difference in cure rate between empirical treatment protocol including ceftazidime group and that including levoflocaxin/amikacin group(P＞0.05).ConclusionGram-positive bacteria,especially S.epidermidis are the main causative organisms of PD-related peritonitis in our center.Cefazolin is unsuitable as an empirical antibiotic for all patients.Gram-negative organisms can be treated by ceftazidime,levoflocaxin or amikacin.

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）相关性腹膜炎是PD患者最常见的急性并发症，尽管应用透析管道双联系统后PD相关性腹膜炎发生率明显下降，但仍然制约着其应用，约1/3的患者因此而退出PD[1]。明确细菌谱、耐药状况、选择合理的经验性用药方案及后续治疗是PD相关性腹膜炎治疗的关键。目前，对于经验性的初始治疗方案，尤其是覆盖G+菌的抗生素是选择一代头孢菌素还是万古霉素尚有争议。本研究回顾性分析近年来在我科规律随访的、发生PD相关性腹膜炎持续性非卧床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者的细菌培养结果及其治疗、转归，比较不同初始治疗方案疗效，旨在明确单中心PD相关性腹膜炎的细菌谱、耐药状况及合适的初始方案，为临床提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2008-01—2010-12我科收治的PD相关性腹膜炎患者74例（共发生109例次PD相关性腹膜炎），男75例次，女34例次，年龄18～88（60.1± 15.0）岁。肾脏基础疾病：慢性肾小球肾炎52例次（47.7%），高血压肾损害24例次（22.0%），糖尿病肾病12例次（11.0%），其他21例次（19.3%）。

1.2 PD相关性腹膜炎诊断标准 CAPD患者透析过程中出现：（1）有腹膜炎的症状和体征，尤其是腹痛和（或）发热和（或）透出液混浊；（2）透出液白细胞计数＞100个/mm3，多形核细胞比例＞50%；（3）腹透液细菌涂片或培养阳性；符合以上3项中的2项即可诊断，同时排除腹腔脏器活动性炎症等其他引起透出液白细胞增多的疾病。继发性感染是指在治疗过程中重新检到另外一种病原微生物感染，混合感染是指在同一例次感染中检到多种病原微生物。

1.3 标本留取及给药方式 对疑似感染患者在使用抗生素前，采用无菌操作法，用EDTA抗凝管留取5ml透出液送检腹水常规，用血培养瓶留取20ml透出液送检细菌和真菌培养。标本按常规方法接种培养，分离出单个菌落鉴定。药敏试验应用事先选定的抗菌卡，部分加做头孢唑啉和头孢他定药敏。初始方案均为经腹、持续性给药。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 PD相关性腹膜炎致病菌谱及分布情况 见表1。

表1 PD相关性腹膜炎致病菌谱及分布情况

2.2 常见致病菌的耐药性分析 G+菌中表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属（肠球菌除外）、棒状杆菌、肠球菌对头孢唑啉的耐药率分别为29.4%、100.0%、25.0%、25.0%和33.3%，未发现对万古霉素、替考拉宁耐药的G+菌株，表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌对苯唑西林的耐药率分别为62.5%和80.0%，肠球菌对氨苄西林的耐药率为0，但表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌对氨苄西林的耐药率均为100.0%；G+菌对多种抗菌药物的耐药率详见表2。G-菌中大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率分别为20.0%、0和0，对丁胺卡那霉素/庆大霉素的耐药率分别为10.0%、0和0，对左旋氧氟沙星的耐药率分别为25.0%、0和0；大肠埃希菌、阴沟肠杆菌及肺炎克雷伯菌对氨苄西林的耐药率分别为70.0%、40.0%和75.0%，在检测药物中耐药率最高；G-菌对多种抗菌药物的耐药率详见表3。7株真菌中，1株粘红酵母菌对伊曲康唑、氟康唑耐药，余无耐药。

表2 G+菌对多种抗菌药物的耐药率（%）

2.3 不同初始治疗方案的疗效比较 见表4～5。

由表4～5可见，初始治疗方案中含头孢唑啉与含万古霉素的疗效无明显差异，含左氧氟沙星/丁卡与含头孢他啶的疗效亦无明显差异，差异均无统计学意义（χ2= 2.055、2.132，均P＞0.05）。

2.4 不同致病菌感染对PD相关性腹膜炎预后的影响 109例次感染中，继续腹膜透析89例次（81%），转血液透析14例次（13%），死亡和（或）放弃治疗6例次（6%）。5例次退出PD的G+菌感染中，1例是金黄色葡萄球菌。不同致病菌感染对PD相关性腹膜炎预后的影响见表6，可见G+菌、G-菌、真菌、培养阴性、混合或继发性感染的预后均有明显差异（均P＜0.01），G+菌、G-菌、培养阴性感染的预后明显优于真菌感染（均P＜0.01），G+菌腹膜炎预后优于混合/继发性感染（P=0.01），其他各组预后差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 G-菌对多种抗菌药物的耐药率（%）

表4 初始治疗方案中含头孢唑啉与含万古霉素的疗效比较（例）

表5 初始治疗方案中含左氧氟沙星/丁卡与含头孢他啶的疗效比较（例）

表6 不同致病菌感染对PD相关性腹膜炎预后的影响（例）

3 讨论

2010年ISPD指南建议各PD中心的腹膜炎感染率不应超过1/18病人月，目标是1/41～52病人月。2006年，上海58家透析中心的统计资料显示，PD相关性腹膜炎的发生率为1/48.8病人月[2]。本中心2008、2010年度感染率达到指南设定的目标感染率。2009年腹膜炎感染率较高是由于夏秋季转换时存在1个集中爆发期，具体原因不明确。本中心培养阴性率为18.1%，达到ISPD指南中＜20%的建议，但高于ISPD指南提出的10%的理想培养阴性率。本中心采用血培养瓶留取10ml腹透流出液进行培养，除治疗过程中培养外，均在抗生素应用前留取标本，由于腹透液离心操作复杂、易污染，尚未行腹透液离心后培养，因此探讨更为简便的腹透液留取和病原学检查方法仍然十分必要。

早期的资料显示，PD相关性腹膜炎病原菌发生率从高至低依次为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、肠杆菌科细菌和非发酵G-杆菌、G+杆菌，真菌、分支杆菌和厌氧菌的感染一般＜5%[3]。尽管也有腹透中心腹膜炎致病菌谱与上述报道近似[4]，但近年来PD相关性腹膜炎的致病菌谱出现新的变化，即G-菌感染有所上升，大肠埃希菌感染率甚至上升至第2位，这种趋势在亚洲腹透中心更明显，本中心腹膜炎致病菌构成比也反映了这种变化，大肠埃希菌占12.6%，居第2位；另外，我国广州、韩国首尔、澳大利亚和新西兰的资料均显示大肠埃希菌感染居次席[5-7]。但在其他中心，铜绿假单胞菌在G-菌中的发生率常居第2位，甚至首位，但本中心3年间仅1例铜绿假单胞菌感染。

近年来，由于广谱抗生素的滥用，PD相关性腹膜炎中耐甲氧西林（即苯唑西林）菌株呈增长趋势。Kim等[6]的资料显示，从1992～1993年度到2000～2001年度，虽然耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MASA）发生率无变化，但耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌从18.4%增至41.7%。Kan等[8]报道，在2000～2001年间，63%的凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林。本中心也有类似情况，表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药率分别为62.5%和80.0%。ISPD指南建议，若中心耐甲氧西林菌株感染率高，初始方案中可使用万古霉素，但并未给出甲氧西林的耐药率多少可更改。虽然未发现MASA，但本中心金黄色葡萄球菌对头孢唑啉的耐药率为100.0%，2010版ISPD指南建议，初始治疗方案需要覆盖可能存在的所有严重致病菌。在本中心，头孢唑啉不能覆盖金黄色葡萄球菌，为此不建议将头孢唑啉作为所有患者的初始用药。但笔者也发现，含万古霉素的初始治疗方案并未优于含头孢唑啉的初始治疗方案，而且Szeto等[9]发现，对于金黄色葡萄球菌腹膜炎，虽然万古霉素作为经验性用药较头孢唑啉有更好的初始应答率，但整体治愈率相似；Govindarajulu等[10]发现，初始治疗方案并不影响金黄色葡萄球菌腹膜炎的治疗效果，除非对MRSA腹膜炎在后续治疗中未选择万古霉素。考虑到出现万古霉素耐药菌株的危害，一旦培养结果提示金黄色葡萄球菌感染，再更改为万古霉素，腹膜炎基本都能治愈。本中心9例次金黄色葡萄球菌腹膜炎中只有1例拔管，而且是由于患者腹膜炎反复发作才拔管，因此笔者认为是否宜将万古霉素作为一线初始用药有待进一步明确。

目前，笔者仅在既往有金黄色葡萄球菌感染、既往腹膜炎需用万古霉素者或者临床症状较重的腹膜炎患者以万古霉素作为覆盖G+菌药物。何种人群选择头孢唑啉，何种选用万古霉素作为一线经验性用药，尚需更多研究证实。检出的G-菌对头孢他啶、丁胺卡那霉素/庆大霉素及左旋氧氟沙星的耐药率均低于30%，对氨苄西林的耐药率接近或超过70%。ISPD提到只有药敏结果支持应用喹诺酮类抗生素，才可将它作为针对G-菌的初始用药。Lima等[11]也发现，环丙沙星和头孢唑啉联合可作为腹膜炎的初始用药；进一步比较发现含头孢他啶和含左氧氟沙星/丁胺卡那霉素的初始治疗方案疗效无差异，因此认为头孢他啶、丁胺卡那霉素、庆大霉素及左旋氧氟沙星菌均可作为针对G-菌的初始用药。

Kim等[6]发现G-菌感染导管拔除率高于G+菌，真菌感染病死率高于G+菌感染、G-菌感染和培养阴性腹膜炎，虽然G-菌感染相关的病死率高于G+菌感染，但无统计学差异。我们中心真菌感染的退出率与混合/继发性感染无差异，但显著高于G+菌感染、G-菌感染与培养阴性感染，后3者的退出率无差别。中山大学附属第一医院的资料与我们的结果相近[5]。另外需要指出的是在检出的7株真菌感染中，4株是治疗过程中继发性感染，鉴于真菌感染100%退出PD，更强调了明确中心腹膜炎的致病菌谱和各种菌的耐药性，避免长期应用广谱抗生素而继发真菌感染。

总之，本中心PD相关性腹膜炎致病菌谱以G+菌为主，G+菌中以表皮葡萄球菌等凝固酶阴性葡萄球菌为主，G-菌中以大肠埃希菌为主；培养阴性率＜20%，但仍较高。不建议把头孢唑啉或者万古霉素作为所有PD相关性腹膜炎患者覆盖G+菌的经验用药，应根据具体人群选用。头孢他啶、左旋氧氟沙星和丁胺卡那霉素可作为本中心针对G-菌的经验性用药。

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（本文编辑：欧阳卿）

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本刊编辑部

Causative organisms and empirical treatment protocols in peritoneal dialysis-related peritonitis:a single center experience

Causative organism Antimicrobial resistance Initial therapy Cefazolin Vancomycin

2012-07-03）

325000 温州医学院附属第一医院肾内科